• Síndromes miastenicos congenitos por defectos postsinápticos

    Son los síndromes miasténicos congénitos más frecuentes. Tres veces más frecuentes que el déficit de Achcolinesterasa, y 10 veces más frecuentes que el deficit de AcH transferasa.

    La mayoría están causados por mutaciones en alguna de las cinco subunidades que conforman los canales de los receptores de ACh, lo que se traduce tanto en la disminución del número, como en defectos de la función (Engel et al; 2010).

    Los genes implicados son: CHRNA1: subunidad alfa; CHRNB1: subunidad beta, CHRND: subunidad delta, CHRNE: subunidad epsilón). También están definidos síndromes miasténicos por mutaciones en la Rapsina (proteína encargada de anclar al citoesqueleto los receptores nicotínicos), y recientemente se han descrito en los canales de Na, por mutación en el gen SCN4A (Nogajski et al; 2009).

    1. DEFICIENCIA DE RECEPTORES DE ACh (AChR).

    Es la forma postsináptica más frecuente.

    Clínica: Se inicia antes de los 2 años con debilidad leve y difusa, afectación palpebral, de los músculos extraoculares, faciales y bulbares. El lactante muestra una ptosis fluctuante, amimia facial, llanto ronco y dificultades en la alimentación por atragantamiento. Se acompaña de oftalmoparesia que puede oscilar desde un grado leve hasta una oftalmoplejia franca. El ejercicio provocará una debilidad generalizada, mayor en los músculos proximales de las extremidades. No suele haber compromiso respiratorio. La mayoría de las ocasiones sigue un curso benigno, alcanzando la deambulación. Aunque también descritos casos con clínica de artrogriposis múltiple (Engel; 2008).

    Diagnóstico: hallazgos EMG semejantes a los defectos presinápticos. Con frecuencias de estimulación altas puede haber decremento o facilitación paradójica (Nogajski et al; 2009).

    Tratamiento: la respuesta a los anticolinesterásicos es aceptable, aunque puede ser parcial y requerir altas dosis de piridostigmina. Se recomienda su uso conjunto con 3-4 diaminopiridina (aumenta el número de moléculas de ACh liberadas) (Schara et al; 2008).

    2. DEFECTOS EN LA FUNCIÓN DEL RECEPTOR DE ACETILCOLINA

    Las mutaciones clínicamente relevantes interfieren con la rapidez con que se abre y cierra el canal (Engel; 2008). Distinguimos:

    2.1 SÍNDROME DE “CANALES LENTOS”.

    La mayoría son de herencia AD.

    La presentación clínica es muy variable (más grave cuanto más precoz). Afecta más intensamente a la musculatura cervical y distal de miembros superiores. Curso progresivo con deformidades espinales, y episodios de insuficiencia respiratoria (Witoonpanich et al; 2011). La musculatura ocular está preservada.

    La clave diagnóstica es el estudio neurofisiológico, ya que con una sola estimulación del nervio se obtiene un CAMP que se repite cada 5-10 segundos (Ben Youssef Turki et al; 2008).

    Tratamiento: quinidina, fluoxetina (Schara et al; 2008). Actúan como bloqueantes del AChR manteniendo abiertos los canales iónicos.

    2.2 SÍNDROME DE “CANALES RÁPIDOS”. .

    Los canales se abren y se cierran más rápidamente que en condiciones normales.

    Clínica similar a la de la deficiencia del AChR, pero de inicio neonatal o en los primeros meses y curso más grave (Engel et al; 2010). Se han descrito formas prenatales con artrogriposis múltiple al nacimiento. Hallazgos EMG semejantes al déficit de acetilcolinesterasa, con un rápido electrodecremento.

    Tratamiento: piridostigmina combinada con 3,4 diaminopiridina (Schara et al; 2008).

    3. DEFICIENCIA DE RAPSINA

    Recientemente descrito. La rapsina es una proteína que une el AChR al citoesqueleto postsináptico. Su disfunción, por la mutación en el gen RAPSN, origina una deficiencia secundaria de AChR.

    Clínica. Inicio neonatal o infantil precoz, aunque se han descrito formas tardías, con un curso  clínico variable. En algunos casos se asocian a artrogriposis de grado variable, tortícolis transitoria y deformidades faciales en formas neonatales. Episodios de apnea o de insuficiencia respiratoria con procesos febriles (Engel et al; 2010).

    Diagnóstico. El decremento en el EMG puede ser muy leve o esta ausente. Sospechar en casos de artrogriposis sin causa clara, o en casos de debilidad provocada o acentuada por cuadros febriles (Milone et al; 2009).

    Tratamiento. Buena respuesta a la piridostigmina. Excelente con la adición de 3,4 diaminopiridina (Schara et al; 2008).

    BIBLIOGRAFÍA:

    - Engel AG (2008). Congenital myasthenic syndromes. Handb Clin Neurol,91:285-331.

    - Engel AG, Shen XM, Selcen D, Sine SM (2010). What have we learned from the congenital myasthenic syndromes. J Mol Neurosci, 40(1-2):143-53.

    - Ben Youssef Turki I, Kraoua I, Gargouri A, Akopova-Larbi R, Gouider R, Gouider-Khouja N (2008). Slow chanel syndrome: clinical and neurphysiological aspects. Tunis Med, 86(2):202-4.

    - Milone M, Shen XM, Selcen D, Ohno K, Brengman J, Iannaccone ST, Harper CM, Engel AG. Myasthenic syndrome due to defects in rapsyn: Clinical and molecular findings in 39 patients (2009). Neurology,73(3):228-35.

    - Nogajski JH, Kiernan MC, Ouvrier RA, Andrews PI (2009). Congenital myasthenic syndromes. J Clin Neurosci,16(1):1-11.

    - Schara U, Lochmüller H (2008). Therapeutic strategies in congenital myasthenic syndromes. Neurotherapeutics, 5(4):542-7.

    - Witoonpanich R, Pulkes T, Dejthevaporn C, Yodnopklao P, Witoonpanich P, Wetchaphanphesat S, Brengman JM, Engel AG (2011). Phenotypic heterogeneity in a large Thai slow-channel congenital myasthenic syndrome kinship. Neuromuscul Disord, 21(3):214.