• Tratamiento de las crisis neonatales: crisis refractarias y retirada del tratamiento

    CONVULSIONES REFRACTARIAS:
    (Pérez 2008).

    Si las convulsiones persisten pese a la administración secuencial de fenobarbital, fenitoína y benzodiacepinas (manejo más habitual), hay que valorar recurrir  a los FAE de segunda línea si la etiología está bien establecida (sepsis-meningitis, EHI…) y si no, previo al uso de más medicación, habría que plantear que pudiera ser un trastorno metabólico con posibilidad de tratamiento específico como es:

    - La dependencia de la piridoxina:
    Se diagnostica mediante ensayo terapéutico con la administración de 100 mg iv de piridoxina, repitiendo la dosis cada 10 minutos hasta que ceda la crisis o hasta alcanzar los 500 mg administrados. Requiere una monitorización con EEG continuo donde si resulta eficaz deberíamos comprobar que se normaliza o al menos que mejora notablemente la actividad epiléptica. Precisa a su vez monitorización respiratoria  (la piridoxina puede producir apnea). En algunos casos no responden a la piridoxina pero sí al piridoxal fosfato, por lo que estaría indicado el ensayo con dosis de carga de piridoxal fosfato de 10 mg/kg, seguido de un mantenimiento de 10 mg/kg/día (4 tomas vo). Se debe suspender si no se demuestra efectiva.

    - Convulsiones que responden al ácido folínico:
    Si persisten las convulsiones tras el ensayo con piridoxina y piridoxal fosfato, hay que realizar un estudio de neurotransmisores y sus metabolitos en LCR y administrar ácido folínico a 2.5mg/12h vo, incrementando hasta 5 mg/kg/día. Las crisis pueden cesar a las 24 horas de ser administrado.

    - Déficit en el transportador de glucosa:
    Considerarlo si existe hipoglucorraquia y se han descartado otras causas como la meningitis bacteriana o micótica o hipoglucemia sistémica. El tratamiento sería una dieta cetogénica.

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    ¿QUÉ CRISIS TRATAR Y CUÁNDO CESAR EL TRATAMIENTO AGUDO?

    El mayor acceso a los EEG convencionales y el uso de EEG  de amplitud integrada han de demostrado que las crisis subclínicas son muy frecuentes en población de riesgo. Aunque parece que el tratamiento de las crisis eléctricas puede mejorar el pronóstico, aún hay debate acerca de la necesidad de monitorizar a toda la población de riesgo en busca de crisis subclínicas y del beneficio  a largo plazo de tratarlas (Perlman 2008, Basson 2008).

    Lo ideal es lograr el cese tanto de las crisis clínicas como de las eléctricas. Sin embargo se plantean dilemas como el fenómeno de uncoupling, que puede dar una falsa sensación de control en los casos en que no se dispone de monitorización EEG. Pero cuando sí se dispone de ella y se demuestra persistencia de las crisis eléctricas, ¿hasta cuándo hay que seguir tratando las crisis eléctricas? ¿Hasta suprimirlas todas? Parece aconsejable suprimir las crisis eléctricas importantes como un estatus o crisis muy repetitivas y frecuentes. Tratar de suprimir hasta las crisis más aisladas no está claro que beneficie más al niño, con el agravante de posibles efectos secundarios derivados del uso de los FAE (Perlman 2008, Glass 2009).

    Una vez lograda el control de las crisis, Volpe recomienda basarse en el examen neurológico: si éste es normal se podría discontinuar el tratamiento. Si no lo es, se continuaría, salvo que el EEG sea normal y se sepa que la etiología de las crisis es transitoria. Si va a seguir recibiendo FAEs al alta, se podría suspender al mes si el examen neurológico es normal (Fenichel 2007).
    Se prefiere suspender el tratamiento antes del alta cuando sea posible. En casos con neuroimagen patológica o examen neurológico persistentemente alterado, se prefiere disminuir gradualmente la medicación (Perlman 2008).

     -La práctica clínica más frecuente:
    Si no se dispone de EEG o aEEG: fenobarbital de 1º línea a dosis para alcanzar niveles séricos óptimos o a la dosis máxima tolerada. Se continúa con un segundo FAE, generalmente fenitoína, si no se controla la crisis, incluso una benzodiazepina si se precisa como tercera línea (Basson 2008). Algunos estudios emplean lorazepam de segunda línea en lugar de la fenitoína.
    Si se dispone de EEG o aEEG: y se demuestra que existen crisis eléctricas persistentes refractarias a los tratamientos de 1º y de 2º línea, no se aconseja asociar más FAE ya que se sabe que la respuesta es muy pobre y se somete al niño a medicación con riesgo de efectos secundarios.

    TRATAMIENTO CRÓNICO CON FAES:

    Los posibles efectos secundarios de los FAEs influyen en la decisión de mantener un tratamiento crónico o no, y durante cuánto tiempo (Glass 2009). A su vez, muchos neonatólogos y neuropediatras toman en consideración la etiología de las crisis para decidir la duración del tratamiento, para lo que la neuroimagen resulta muy útil (ECO SNC y RM cerebral). En una reciente revisión se obtuvieron los siguientes datos tras entrevistar a 112 neonatólogos y 56 neuropediatras acerca del tratamiento crónico con FAEs (Mizzrahi 2010 c). En función de la etiología la duración de tratamiento es la siguiente:

    • Idiopáticas:                                         4 – 8 semanas
    • Meningoencefalitis:                              8-12 semanas
    • Enfermedad hipóxico-isquémica:           8-12semanas
    • Displasia cerebral:                               12 semanas

    En cualquier caso, parece que hay consenso en que el examen neurológico junto con el EEG, resultan críticos para decidir la duración del tratamiento, muchas veces de forma individualizada (Pérez 2008, Fenichel 2007).

    Como resumen:
    - Si las crisis están controladas y el examen neurológico es normal, se puede suspender gradualmente.

    - Si el examen neurológico no es normal, pero en el EEG no se demuestra actividad epiléptica se puede ir disminuyendo la dosis de FAE lentamente y vigilar la respuesta.

    - Si persiste la actividad epiléptica, hay que mantener los FAE y reevaluar a los 3 meses. La eliminación de las manifestaciones clínicas no garantiza el cese de la actividad comicial. Sin embargo, en ese caso no está claro si habría que mantener los FAE o no. El EEG periódico es obligado (Pérez 2008).

    No hay criterios bien definidos de qué neonatos se beneficiarán de un tratamiento crónico tras el control inicial del cuadro agudo. Cuando se inicia se suelen emplear dosis de mantenimiento de 3-4mg/kg/día tanto de fenobarbital como de fenitoína. EL tratamiento puede continuarse desde una semana hasta 12 meses tras la última crisis. Parece que un esquema actualmente muy seguido es retirar el tratamiento pasadas dos semanas de la última crisis, con un control de EEG posterior para confirmar que no se reproducen crisis epilépticas.

    NUEVOS FAES:
    (Perlman 2008, Jensen 2009, Glass 2009).

    - Topiramato:
    Es un antagonista de los receptores NMDA, que juegan un papel fundamental en la fisiopatología de la asfixia donde existe una sobre-expresión de glutamato (neurotransmisor excitatorio) que se une a dichos  receptores. Se ha demostrado que tiene un efecto neuroprotector en modelos animales con un insulto hipóxico-isquémico. La evidencia casi anecdótica que existe acerca de su uso como FAE sugiere que tiene pocos efectos adversos y que es eficaz.

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    - Levetiracetam:
    Es también un fármaco que se ha usado en ensayos pequeños no controlados, con un perfil de seguridad y de eficacia aparentemente bueno. Su efecto parece basarse en que evita la hipersincronización de las neuronas y por tanto la propagación de la crisis.

    - Bumetanida:
    En el cerebro en desarrollo, inmaduro (durante el periodo fetal y en el perinatal inmediato), el neurotransmisor GABA está menos desarrollado, y ejerce una despolarización excitatoria en lugar de inhibitoria (acción paradójica) que se cree está relacionado con una homeostasis en el cloro distinta dependiente de la edad gestacional. Este aspecto maduracional del metabolismo del cloro puede aumentar la susceptibilidad a las crisis en el cerebro inmaduro.  El diurético Bumetanida actúa sobre este mecanismo reduciendo las crisis producidas por este mecanismo.

    BIBLIOGRAFÍA: 

    -Basson H, Bental Y, Shany E et al. (2008). Neonatal Seizures: dilemas in workup and Management. Pediatr Neurol 2008;38:415-421

    -Fenichel GM. (2007). Neonatal neurology. Chapter 2: 19-36  Fourth Edition Churchill Livingstone.

    -Glass HC and Wirrel E. (2009). Controversies in neonatal seizure Management. J Child Neurol 2009; 24; 591

    -Jensen FE. (2009). Neonatal seizures: an update on mechanisms and management. Clin Perinatol 36, 2009:881-900

    -Mizrahi EM. (2010). Etiology and prognosis of neonatal seizures. www.uptodate.com 

    -Mizrahi EM. (2010). Treatment of neonatal seizures.  www.uptodate.com

    -Pérez AV, Pérez AG y Menéndez BM. (2008). Manual de neurología infantil. 1º edición Publimed 2008.

    -Perlman JM. (2008). Neurology: neonatal questions and controversies. Saunders Ed.