• Miopatias congénitas en la infancia


    Enfermedad que se presenta desde el nacimiento, es una patología muscular primaria, con desórdenes específicos caracterizados en base a sus alteraciones histológicas e histoquímicas, causadas por anormalidades genéticas del desarrollo del músculo, que dependiendo de su expresión pueden manifestarse en la infancia o adolescencia. Su incidencia  se estima en 0.06/1000 nacimientos. Las más frecuentes son la miopatía nemalínica, la miopatía central core, la miopatía centronuclear/miotubular, y la desproporción congénita de fibras.

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    De forma general cursan con hipotonía y debilidad de predominio habitualmente proximal más que distal. Con unos reflejos osteotendinosos disminuidos en relación con el grado de debilidad, y en alguna ocasión pueden aparecer deformidades. La creatin-kinasa (CK) suele ser normal o levemente aumentada. Y la RMN muscular puede mostrar patrones característicos en algunas miopatías congénitas. [Susana Quijano-Roy 2011]

    El manejo básico de estas entidades consiste en la terapia física, el soporte nutricional y la ventilación mecánica si está indicada, además del consejo genético y un estudio cardiológico completo [Olaf A Bodamer 2011, Sharma MC 2009, Kathryn N. North MD 2011].

    1 MIOPATÍA NEMALÍNICA

    Se debe el nombre a los cuerpos en forma de varilla filiforme que aparecen en la sección longitudinal del músculo.

    La presentación clínica es muy variable, pero es en los recién nacidos  donde la presentación llega a ser severa o moderada. Con una debilidad generalizada profunda e hipotonía que afecta a la cara, región bulbar, y los músculos respiratorios; los músculos oculares suelen estar respetados [Sarnat, Hb 1994]. Fenotípicamente presentan una cara larga y delgada, paladar ojival, pectum excavatum. También puede aparecer artrogriposis, junto con afectación del sistema nervioso central (SNC), y cuadros congénitos (cardiomiopatía congénita progresiva).

    La evolución dependerá de la severidad, así los neonatos con afectación severa fallecen por problema respiratorio en el primer año de edad. Otras formas en cambio pueden no presentar progresión de la enfermedad o son lentamente progresivas, en algunas formas de adultos se pueden manifestar como una miocardiopatía aislada. La deambulación antes de los 18 meses es pronóstico de supervivencia.

    Las formas clínicas descritas:

    • la forma severa neonatal (16%)
    • la forma congénita intermedia (20%)
    • la forma congénita típica (46%)
    • la forma de inicio en la infancia (13%)
    • la forma de inicio adulto (4%)
    • otras formas con cuadros diversos como la cardiopatía, oftalmoplegía o la espina rígida  [North K 2011, Monique M 2001].

    Para realizar el diagnóstico, la CK está normal o ligeramente aumentada. El electromiograma (EMG) muestra rasgos miopáticos con potenciales de acción de baja amplitud y corta duración. La sospecha se confirma por la biopsia donde los cuerpos en forma de varilla filiforme se ven con la técnica de tricromico de Gomori modificada, el número de los cuerpos no se correlaciona con la severidad de la enfermedad, y también se puede ver una predominancia de las fibras tipo 1. [Carina Wellgren-Pettersson 2011].

    Entre las mutaciones específicas encontradas que codifican para el componente proteico de los filamentos se encuentran:

    • Nebulin (NEB) en cromosoma 2q21.1-q22. Es la más frecuente con patrón autosómico recesivo.
    • Alfa actina (ACTA1) en 1q42. Se asocia con formas severas. Suele ser esporádica pero también puede tener un patrón dominante o recesivo.
    • Alfa-tropomiosina 3 (TPM3) en 1q22-23. Autosómica recesiva o dominante.
    • Troponina T lenta (TNNT1) en 19q 13.5  Autosómica recesiva.
    • Beta tropomiosina (TPM2) en 9q13.2-p13.1 Autosómica dominante.

    2 ENFERMEDAD DE CENTRAL CORE

    Fue la primera miopatía muscular congénita en ser reconocida.

    Clínicamente se presenta en el periodo neonatal, pero puede ser no reconocida hasta el periodo infantil. Como principales hallazgos clínicos encontramos está la hipotonía y debilidad muscular, que es más prominente en las extremidades proximales. La afectación muscular es muy variable, pueden tener debilidad facial, pero sin ptosis, sin debilidad en la musculatura extraocular, ni disfagia,  ni dificultad respiratoria. Los reflejos osteotendinosos suelen estar presentes, y proporcionalmente reducidos según la severidad de la enfermedad. Entre las anormalidades osteomusculares se encuentran la luxación congénita de cadera,  cifoscoliosis, contracturas de codos,  deformidades de pies, luxaciones patelares. Hay que tener en cuenta en estos pacientes el riesgo que tienen de hipertermia maligna.

    La RMN muscular puede ayudar en el diagnóstico, en ella encontramos atrofia  en vastos, sartorios, el adductor mayor, el soleo, gastronemio, y el grupo peroneal; respeta el recto, el gracilis, el adductor largo, y el tibial.

    La evolución clínica tiende a no ser progresiva, o con una progresión lenta. El diagnóstico se realiza con la biopsia muscular al encontrar miofibrillas degeneradas formando cores centrales en torno al 20 por ciento de la fibras musculares, siendo más prominentes en las de tipo 1. Con las técnicas histoquímicas se aprecian una falta de mitocondrias en la zona del core central. La atrofia de fibras 1 es común.

    Genéticamente la mutación más frecuente está causada por el gen codificante del receptor de rianodina (RYP1) relacionado con el intercambio de calcio, localizado en el cromosoma 19q13.1, con herencia autosómica dominante, aunque se han descrito más de 80 mutaciones en el gen RYR1. Las mutaciones del gen RYP1 se han encontrado en el 50% de los casos de hipertermia maligna. Se han descrito también mutaciones de novo RYR1 en heterocigosis (I4898T) [Hernandez Lain A, 2010]. Es interesante remarcar que las mutaciones en la región C terminal de RYR1 cursan con cuadros clínicos típicos, en cambio si la mutación no es en esa región, las fibras tipo 2 tienen más variabilidad y los cores son más atípicos con tendencia hacia el margen periférico [Fujimur-Kiyono C, 2008, Heinz Jungbluth 2011].

    3 ENFERMEDAD MULTIMINICORE.

    Es una miopatía congénita autosómica recesiva. Clínicamente hay cuatro tipos clínicos reconocidos:

    • La forma clásica. Es la forma más común, presente hasta en el 75% de los casos, se inicia al nacimiento o en la infancia temprana. Se presenta con hipotonía, retraso motor y debilidad de predominio axial/proximal, y dificultad para comer. Presentan escoliosis con una edad de inicio a los 8.5 años,  el fracaso respiratorio que suele ser debido a daño cardiaco, particularmente por fracaso ventricular derecho y la cardiomiopatía. También se acompaña de varios grados de rigidez  espinal incluyendo el síndrome de espína rígida, que algunos lo consideran como una variante de la forma clásica de enfermedad multiminicore. Se debe a una contractura de la musculatura extensora espinal, una marcada afectación respiratoria, y una miopatía lentamente progresiva, con contracturas del codo y el tobillo
    • La forma moderada con afectación de las manos. Con debilidad de las muñecas. Las piernas están relativamente preservadas, y se puede apreciar una mínima escoliosis y afectación respiratoria.
    • Forma antenatal con artrogriposis congénita múltiple. Se caracteriza con polihidramnios y pobres movimientos fetales. Al nacimiento pueden presentar artrogriposis de las articulaciones.
    • Forma oftalmoplégica. Los pacientes presentan hipotonía, debilidad extraocular, en la musculatura axial y proximal, con una hiperlaxitud ligamentosa generalizada, con un fracaso del medro, ya desde el nacimiento o desde la infancia más temprana. La debilidad de la musculatura extraocular suele verse principalmente en la mirada lateral y en la mirada superior. La función respiratoria suele estar moderadamente afectada.

    El diagnóstico se sospecha ante una evolución estática o lentamente progresiva, confirmándolo con la biopsia. La confirmación genética se realiza al encontrar las mutaciones en la selenoproteina (SEPN1) o en el receptor de la rianodina (RYR1). Se debería realizar primero el SEPN1 por ser el más frecuente. La mutación RYR1 está asociada con la forma moderada y oftalmoplégica. Aunque también se describe en la miopatía central core y la hipertermia maligna.

    En la biopsia se encuentra un predominio de atrofia de fibras tipo 1. Con minicores con múltiples focos de desorganización sarcomérica y pérdida de la capacidad oxidativa. Al microscopio electrónico, la mitocondria y las enzimas oxidativas están disminuidas. Puede haber un continuo entre la enfermedad del core central RYR1 y la forma moderada de multiminicore. Los multiminicore no son específicos y no son suficientes para hacer el diagnóstico de la enfermedad en ausencia de la clínica que sugiera la miopatía.

    4 MIOPATÍA CENTRONUCLEAR (MIOTUBULAR).

    Es una miopatía clínica y genéticamente muy heterogénea. Tiene dos presentaciones clínicas principalmente.

    4.1- La forma miopatía miotubular ligada al X es la forma más común, se han descrito 130 mutaciones. Tiene una presentación severa, que ocurre en sexo masculino. Cursa con hipotonía marcada y debilidad esquelética. Suelen presentar fracaso respiratorio. La debilidad facial, la ptosis, la debilidad de la musculatura extraocular es común, además de la afectación bulbar con dificultad para la alimentación. Puede haber desarrollo anormal de los genitales externos con una incidencia baja (genitales ambigüos, hipospadias severas). En la fase prenatal hay polihidrambios y disminución de los movimientos fetales en el 50-60 % de los casos. Un tercio de los casos fallecen por fracaso respiratorio durante la infancia, hasta el 80% de los casos pueden hacerse dependientes de un ventilador. La enfermedad parece no ser progresiva, y la función cognitiva es normal en ausencia de daño hipóxico-isquémico.

    La mutación responsable de este tipo de herencia se relaciona con el gen codificante de la proteína myotubularin (MTM1), una proteína tirosin fosfatasa requerida para la diferenciación del músculo. Se localiza en el cromosoma Xq28.

    4.2- La forma menos común tiene una herencia autosómica dominante o recesiva y se presenta con debilidad relativamente media e hipotonía que puede no reconocerse en el periodo neonatal. Esta forma ocurre tanto en sexo masculino como femenino. Dentro de este grupo se pueden describir cinco subgrupos dos autosómico dominantes y tres recesivos.

    • AD forma clásica caracterizada por un inicio tardío y lenta progresión.
    • AD similar a la clásica pero con hipertrofia difusa.
    • AR de inicio temprano con oftalmoparesia.
    • AR de inicio temprano sin oftalmoparesia.
    • AR de inicio tardío sin oftalmoparesia.

    La mutación en el gen de la dynamin 2 (DNM2) en el cromosoma 19p13.2 ha sido identificada en algunos casos de herencia autosómica dominante, y en casos esporádicos  de inicio neonatal. Otra mutación dentro de la forma dominante es la alteración del gen MYF6 en el locus 12q21. Las mutaciones homocigóticas en el gen BIN1 (también conocida como amfifisina 2) en el cromosoma 2q14 han sido identificadas en 3 familias con herencia autosómica recesiva.

    El diagnóstico no se puede hacer con la CK ya que suele ser normal. Sí muestra los hallazgos miopáticos en el EMG. En la biopsia muscular el cuadro distintivo es el hallazgo de uno o varios núcleos centrales  con un área clara debido a la ausencia de miofibrillas. La inclusión de moléculas de adhesión celular neural, la persistencia de la vimentina y desmina, y la distribución intracitoplasmática de la distrofina, son los hallazgos que implican un trastorno del desarrollo muscular en la patogenia de esta enfermedad. Predomina la atrofia de fibras tipo 1. Una distribución radial de los filamentos sarcoplásmicos se han observado en las manchas de oxidación. [Norma B 2011]

    5 DESPROPORCIÓN CONGÉNITA DE FIBRAS.

    Se caracteriza por unas fibras tipo 1 pequeñas en la biopsia de músculo, pero sin los cambios estructurales que pueden aparecer en otras miopatías.

    Clínicamente aparece debilidad de forma congénita e hipotonía en los miembros, cuello, tronco y debilidad facial. También se puede presentar en la forma infantil, con hipotonía extensa y debilidad variable. Sin oftalmoplegia. Los pacientes pueden presentar cara alargada, paladar ojival, múltiples contracturas, luxación congénita de cadera, tortícolis y escoliosis. La deformidad típica de los pies, el polihidrambios y la disminución de los movimientos fetales, pueden presentarse en el tipo prenatal.

    El curso clínico es variable, incluso enfermos que presentan fracaso respiratorio en el periodo neonatal, pueden  mejorar con la edad. El rango de afectación puede ir desde una lenta progresión sin pérdida de la deambulación hasta las formas con fracaso respiratorio. Existen raros casos que presenten cardiomiopatía.

    El diagnóstico se sospecha con la clínica y una CK elevada, el diagnóstico se confirma con la biopsia de músculo. En la biopsia las fibras 1 suponen más del 55% del total, y el diámetro es al menos 12 veces más pequeño que las de tipo 2. [Nigel F. Clarke 2011]
    Genéticamente es un grupo muy heterogéneo, se relaciona con mutaciones en la tropomiosina 3(TPM3), el ACTA1 y la selenoproteina N1 (SEPN1). Muchos casos son esporádicos, pero también hay casos familiares dentro de una herencia autosómica dominante o recesiva. Se ha descrito en una familia una herencia ligada al X.

    La patogénesis  es desconocida ya que puede asociarse con hipoplasia cerebelosa, relacionándose con alteración en la inervación del desarrollo muscular mediado por las vías bulboespinales. En otros casos ACTA1 la función del sarcómero se afecta por mutaciones de la actina, interfiriendo en su relación con la tropomiosina.

    6 MIOPATÍA CON AGREGADOS DE ACTINA.

    Relacionado con el gen ACTA1 en más de 50 mutaciones, la mayoría de herencia autosómica dominante, la característica es el acúmulo de actina en el área subsarcolémica. Clínicamente se parece a la miopatía nemalínica de inicio temprano con curso rápido y muerte temprana. No se ha documentado la afectación cardiaca.

    7 DESMINOPATÍA.

    Es un grupo amplio donde se encuentran la miopatía con cuerpos citoplasmáticos, o con cuerpos sarcoplásmicos, con cuerpos esferoides, con cuerpos de Mallory, la miopatía granulofilamentosa. Se suelen manifestar en la segunda y cuarta década.

    8 LA α-β CRISTALINOPATÍA

    Ultraestructuralmente hay inclusiones granulofilamentosas similares a la desminopatía pero con el análisis de los genes para la desminopatías normales. El gen relacionado es CRYAB en el locus 11q22.3-q23.1

    LA MIOPATÍA CON CUERPOS HIALÍNICOS.

    Muestran acúmulos de cuerpos hialínicos en el subsarcolema, son acúmulos ricos en ATPasa miofibrilar (sin ninguna actividad enzimática) y miosina. Se ha descrito el cromosoma 3p22.2-p21.32

    10 LA MIOPATÍA VACUOLAR AUTOFÁGICA.

    Tiene un rasgo que hoy día se considera patognomónico, la presencia de vacuolas autofágicas, subsarcolémicas con actividad acetilcolinesterasa. Solo se ha encontrado un gen responsable en la enfermedad de Danon el LAMP2[Laing NG Oct 2007].

    11.-OTRAS MIOPATÍAS:

    • La miopatía con cuerpos reductores ligada al X que codifica la proteína a través del gen FHL1.
    • La enfermedad de Cap con áreas hialinas periféricas de forma focal cuyo gen responsable es el TPM2 codificante para la β Tropomiosina.
    • La miopatía con cuerpos de Zebra que se describía al principio dentro de la miopatía nemalínica y que parece ser que el gen ACTA 1 podría ser el responsable [Sewry CA Oct 2008].

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