• Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce

    ENFERMEDAD DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE (MSUD)

    • Etiología

    Déficit del complejo enzimático de  deshidrogenasas de los  αcetoácidos de cadena ramificada, es un trastorno de herencia autosómica recesiva. Se trata de un complejo situado en la membrana mitocondrial interna consistente en tres componentes catalíticos: E1 (α y β), E2 y E3

    • Fisiopatología

    Los aminoácidos ramificados son  necesarios como precursores para  la gluconeogénesis, producción de energía y síntesis de ácidos grasos y colesterol. Como consecuencia de este déficit enzimático, a su vez, se produce un acumulo de  aminoácidos: leucina, isoleucina, valina y aloisoleucina y sus correspondientes cetoácidos  en células y líquidos biológicos. Un metabolito de la isoleucina es el responsable del olor en la orina a jarabe de arce.
    La neurotoxicidad es causada principalmente por altos acúmulos de leucina que llevan a una disminución del sodio plasmático y un aumento del agua intracelular ocasionando un edema cerebral. Otro mecanismo de neurotoxicidad es la interferencia de la leucina en el  transporte de otros aminoácidos como triptófano, metionina, tirosina, fenilalanina, valina y treonina a través de la BHE.

    Incidencia 1/86.000-185.000 recién nacidos vivos

    • Clínica

    Existen 5 fenotipos clínicos en función  de la actividad del complejo enzimático que difieren en la  edad de comienzo, severidad de la clínica y respuesta a tiamina:
    - Clásica: relacionada con mutaciones en los genes E 1α, E1β y E2. La actividad del complejo enzimático  es inferior al 2%. Se  trata de la forma más frecuente: 80%. Los pacientes son normales al nacimiento y desarrollan la clínica entre el 4-7º día de vida en forma de vómitos, letargia,  episodios alternantes de hipotonía/ hipertonía con opistótonos, pérdida de peso, encefalopatía, crisis  y coma. El debut puede retrasarse hasta la segunda semana de vida en niños alimentados al pecho.
    En niños con tratamiento dietético en esta forma clásica pueden presentar sintomatología en forma de epigastralgia, vómitos, anorexia y debilidad muscular. Entre los síntomas cognitivos se incluyen la hiperactividad, los trastornos de sueño, estupor, distonia y ataxia. Estos episodios se inducen por situaciones que aumenten el catabolismo de proteínas endógenas como las infecciones, ejercicio, cirugía y el ayuno.
    - Intermedia: mutaciones del E1α, la  actividad de la enzima es del 3-30%, no tiene ataques de cetoacidosis por descompensación  pero si tienen retraso del desarrollo y fallo del crecimiento.
    - Intermitente: es el segundo tipo en frecuencia, la actividad de  las descarboxilasas  es del 5-30%, se manifiesta en forma de episodios recurrentes de ataxia, letargia, crisis y  coma, predispuestos por situaciones de estrés catabólico. El desarrollo neurológico  es normal o casi normal
    - Con respuesta a tiamina: relacionado con mutaciones del complejo E2, la actividad de la enzima es del 2-40%, forma clínica similar a la intermedia pero con respuesta al tratamiento con tiamina.
    - Por déficit de E 3: forma muy infrecuente, la   actividad del complejo  enzimático  es del 0-25%  y se asocia a déficit combinado del complejo de deshidrogenación de piruvato y alfa cetoglutarato. La clínica se manifiesta en forma de fallo de medro, hipotonía, retraso del desarrollo y acidosis láctica, de debut en período neonatal.

    • Diagnóstico

    Detección por screening neonatal por espectrómetro de masa, aunque puede no detectar formas moderadas.
    Medición de la concentración de aminoácidos en plasma: niveles elevados de leucina, isoleucina y valina. En el estudio de ácidos orgánicos en orina se detecta elevación de cetoácidos de cadena ramificada, láctico y pirúvico. 
    Se puede determinar la actividad enzimática en cultivo de fibroblastos o linfocitos así como el estudio genético de las mutaciones.
    RM craneal: atenuación de sustancia blanca, detectable a partir del 9º día de vida, que resuelve tras meses de tratamiento. Edema cerebral en episodios de descompensación.

    • Tratamiento

    Se basa en el tratamiento dietético de base y en el tratamiento de las descompensaciones metabólicas.
    El objetivo del tratamiento dietético es lograr concentraciones normales de aminoácidos ramificados, especialmente la leucina y se logra empleando fórmulas preparadas. El tratamiento dietético es de por vida.  Se recomienda monitorizar las concentraciones de leucina plasmática para asegurarse de que se encuentren por debajo de los 200 µmoles/L, principalmente durante la infancia para maximizar el desarrollo intelectual.
    Además de la dieta se puede realizar un ensaño terapéutico con tiamina durante 4 semanas para valorar su respuesta. A veces se precisa suplementar con  cloruro sódico para evitar la hiponatremia  y el edema cerebral.
    En los episodios de descompensación se debe realizar un tratamiento enérgico para evitar el edema cerebral con soluciones hipertónicas y forzar la diuresis, precisando incluso de diálisis peritoneal, así como evitar el catabolismo proteico aportando grasas.

    • Pronóstico

    El desarrollo de los pacientes con MSUD puede ser normal si se inicia un tratamiento precoz. Incluso con un tratamiento agresivo los pacientes con episodios de descompensación pueden fallecer.

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