• Distrofias musculares en la infancia diferentes a las distrofinopatías

    DISTROFIA MUSCULAR EMERY- DREYFUSS

    Se distinguen fundamentalmente 2 entidades(90%): La más frecuente, autosómica dominante (AD) producida por alteración del gen LAMA-A/C que codifica láminas tipo-A (proteínas de filamentos intermedios asociadas a membrana nuclear). La otra, autosómica recesiva ligada a X debida a mutaciones del gen EMD que codifica la proteína emerina (integrante de membrana nuclear)(Dubrovsky et al;2007).

    Incidencia:1-2/100.000.

    Clínica

    Gran variabilidad clínica respecto a gravedad e inicio (media:5-15 años). Suele iniciarse con contracturas en codos, cuello y aquiles. Posteriormente, de manera lentamente progresiva, aparece debilidad de predominio peroneo-humeral. Asocian trastornos de conducción cardiaca (bradicardia, arritmias auriculares) o miocardiopatía dilatada; siendo la principal causa de mortalidad.

    Diagnóstico

    Mediante estudio imunohistoquímico del músculo (emerina) y estudio genético de mutaciones. Otras: HiperCKemia (<10 veces límite superior). EMG miopático. Biopsia con cambios distróficos inespecíficos

    Tratamiento

    Sintomático. Especial atención al control cardiológico.

    DISTROFIAS MUSCULARES DE CINTURAS

    Grupo genéticamente heterogéneo que, junto con distrofias musculares congénitas, forman el grupo de enfermedades secundarias a alteración del complejo distrofina-glicoproteina (conjunto numeroso de proteínas de membrana que conectan la distrofina y la matriz extracelular).

    Incidencia:1/100.000.

    Herencia  AR ó más raro AD.

    Clínica

    En general presentan atrofia y debilidad progresiva de cinturas escapular-pelviana con escasa afectación de la musculatura facial, distal o cardiaca.  La edad de comienzo es muy variable dependiendo de la etiología (desde preescolares hasta edad adulta). La progresión en general es lenta aunque hay algunas excepciones como:

    • Sarcoglicanopatías: Fenotipo variable con algunas formas leves, pero en general progresión rápida (pensar en ellas en pacientes con fenotipo Duchenne con distrofina normal en la biopsia).
    • Déficit de fukutin-related protein: Curso progresivo con pérdida de la deambulación antes de la segunda década de vida.

    Diagnóstico

    Es posible caracterizar algunas distrofias mediante técnicas inmuno-histoquímicas del músculo. Diagnóstico genético complejo. Otras:HiperCKemia variable. EMG miopático. Biopsia con cambios distróficos inespecíficos.

    Tratamiento

    Sintomático.

    DISTROFIAS MUSCULARES CONGÉNITAS

    Grupo heterogéneo de enfermedades generalmente AR, causadas por mal funcionamiento del complejo distrofina-glicoproteina.

    Incidencia:5:100.000; siendo la causa más frecuente de hipotonía neonatal grave de origen muscular.

    Clínica

    Grave debilidad proximal e hipotonía desde el nacimiento o primer año de vida; asociando frecuentemente contracturas (artrogriposis) y en ocasiones afectación del sistema nervioso central(SNC). Posteriormente desarrollan retraso psicomotor moderado-grave. Lentamente progresivas e incluso estables (Erazo-Torricelli et al;2004).

    Diagnóstico

    Técnicas inmuno-histoquímicas del músculo para identificar algunas de las proteínas implicadas. Genética molecular disponible para algunas formas. Otras: EMG miopático. Biopsia muscular: cambios distróficos inespecíficos. HiperCKemia moderada (especialmente en formas sindrómicas y DMC clásica). La neuroimagen y el examen oftalmológico pueden ayudar a identificar el tipo. [Procedimiento diagnóstico ante sospecha de distrofia muscular congénita.jpg].

    Pronóstico

    Mortalidad aumentada, especialmente en formas sindrómicas por complicaciones respiratorias.

    Tratamiento

    Sintomático: rehabilitación, ortopedia, antiepilépticos…

    Clasificación

    • Formas no sindrómicas: Sin afectación del SNC: cognitivo normal o levemente alterado. Incluyen:

    1. DMC clásica (merosín-negativa), la más frecuente, producida por mutaciones del gen LAMA2 que provoca ausencia de merosina, proteína esencial en la estructura de la membrana basal del músculo. Presentan hipotonía, debilidad severa y macrocefalia desde el nacimiento. No suelen conseguir la marcha autónoma. Claves diagnósticas: Frecuentes alteraciones de señal en T2 en sustancia blanca cerebral y reducción de la de la velocidad de conducción nerviosa periférica. En ocasiones asocian trastornos de la migración neuronal, lo que provoca epilepsia en 30%.   

    2. Entre el grupo de merosín-positiva hay que destacar el déficit de colágeno VI, imprescindible en entramado fibrilar del espacio extracelular del músculo, piel, cartílago y vasos. Su déficit produce: hipotonía, debilidad muscular, hiperlaxitud articular distal, deformidades en pies y alteraciones en la piel. Suelen conseguir la deambulación a los 2 años. Dos formas clínicas: Tipo Ullrich, AR, más grave con atrofias y contracturas que causan graves limitaciones funcionales. Tipo Bethlem, AD, más leve.

    3. Otras DMC merosín-positiva: Deficiencia parcial de merosina, DMC por alteración de FKRP (menor gravedad que la DMC clásica), síndrome de espina rígida (rigidez espinal y escoliosis), déficit de alfa-7-integrina.

    • Formas sindrómicas: Afectación del SNC. Debidas a deficiencias en la glicosilación de alfa-distroglicano lo que altera la interacción entre membrana celular y matriz extracelular. Se caracterizan por: retraso mental, epilepsia, alteraciones del SNC (trastornos de la migración neuronal) y afectación ocular. En la biopsia muscular se objetivará una reducción de alfa-distroglicano. Comprenden 3 síndromes (en orden de menor a mayor gravedad de los síntomas): DMC Fukuyama, síndrome “músculo-ojo-cerebro”, síndrome de Walker-Warburg (fallecen antes del año de edad).

    DISTROFIA MUSCULAR FACIOESCAPULOHUMERAL

    Enfermedad AD con penetrancia variable secundaria en la mayoría de los casos a un número de tripletes disminuido del gen D4Z4. Es una de las distrofias más frecuentes en la edad adulta, pero en la infancia es rara con una incidencia de: 1:20.000 (Cohn et al;2004).

    Clínica

    Suele comenzar en la adolescencia (95% menores de 20 años). Inicialmente se caracteriza por debilidad progresiva de la musculatura facial especialmente de la musculatura orbicular de párpados y labios (preservando musculatura extrínseca ocular), cintura escapular (escápula alada) y musculatura proximal de miembros superiores (“brazo de Popeye”). De manera lenta y en muchas ocasiones asimétrica, progresan afectando a musculatura del tronco (hiperlordosis lumbar) y extensora del pie. Asocian mialgias y fatiga.
    Afectación sistémica: Pérdida de audición (75%), anomalías vasculares retinianas (60%) y en menor medida arritmias cardiacas, retraso mental, trastorno de sueño y crisis epilépticas.
    En los casos en que se presenta antes de los 5 años (forma infantil) la progresión es rápida llevando a la pérdida de deambulación antes de los 20 años (sospecharlo en niño con diplejía facial progresiva y hiperCKemia).

    Diagnóstico

    Estudio del gen confirma el diagnóstico. Otras: Biopsia muscular indicada en caso de estudio genético negativo. HiperCKemia leve (<10 veces límite normal). EMG puede ser normal o miopático. Se recomienda un seguimiento oftalmológico y auditivo.

    Tratamiento

    Escasa evidencia de leve mejoría con salbutamol oral. Tratamiento sintomático.

    Pronóstico

    No aumento de la mortalidad.

    BIBLIOGRAFÍA

    - Cohn RD, Campbell KP. Molecular basis of muscular dystrophies. Muscle Nerve 2000;23:1456-71.

    - Colomer J, Nascimiento A. (2011). Patología neuromuscular. En: Campistol  J (Ed), Neurología para pediatras. Enfoque y manejo práctico, (pp369-388). Madrid: Editorial Medica Panamericana

    - Donoso MA, Garzón M, Martínez B. (2008). Distrofias musculares. Miotonía congénita. En: Verdú A, García A, Martínez B (Ed), Manual de Neurología Infantil, (pp 696-703). Madrid:Publimed.

    - Dubrovsky AL, Tarauto AL. (2007). Miopatías. En: Fejerman N, Álvarez E (Ed). Neurología Pediátrica. (pp544-576). Argentina: Editorial Médica Panamericana

    - Erazo-Torricelli R. Actualización en distrofias musculares. Rev Neurol 2004;39:860-871.