• Cuadros clínicos de las lipofuscinosis

    • Síndrome de Alpers (poliodistrofia infantil progresiva)
    Encefalopatía rápidamente progresiva, de comienzo en la lactancia o la niñez, con crisis intratables (puede haber epilepsia parcial continua), mioclonus, regresión psicomotriz y ceguera sin degeneración retiniana. Eventualmente enfermedad hepática (Sd. de Alpers-Huttenlocher). El EEG es siempre anormal, con actividad multifocal. Las proteínas del LCR pueden estar aumentadas. La RM muestra atrofia cerebral progresiva con alteración de intensidad en la porción medial de los lóbulos occipitales.

    • Enfermedad de Menkes o tricopoliodistrofia.
    Herencia AR ligada a X. Defecto primario en el transporte intestinal del cobre. Los síntomas iniciales aparecen en los primeros 3 meses, como disfunción autonómica, inestabilidad de la temperatura e hipoglucemia. El desarrollo se detiene y después regresa. Aparecen letargia, hiporreactividad y crisis mioclónicas. Hacia el final del primer año de vida, el lactante llega a un estado vegetativo crónico y la mayoría fallecen antes de los 18 meses. El aspecto del pelo en el cuero cabelludo y las cejas es casi patognomónico (“pilli torti”: poco pigmentado y áspero, rompiéndose los tallos capilares con facilidad, dando el aspecto de pelo ensortijado); otras características fenotípicas son la plenitud anormal de las mejillas, paladar de arco alto y micrognatia. En la radiología hay hallazgos de osteogénesis imperfecta. Las concentraciones bajas de ceruloplasmina y cobre sugieren el diagnóstico.

    • Ceroidolipofuscinosis neuronales (CLN)
    Son enfermedades de herencia AR, que se caracterizan por una combinación de síntomas visuales, epilepsia mioclónica y demencia. En la microscopía electrónica (ME) de linfocitos, piel o conjuntiva se observan inclusiones densas en forma de depósitos de morfología variada. El diagnóstico se basa en la neuroimagen (atrofia cerebral), la neurofisiología con electrorretinograma (ERG) y EEG, y en los estudios enzimáticos y/o moleculares en aquéllos casos en que el gen esté identificado. Se han descrito 4 formas principales:

    • CLN1 (infantil). Gen localizado en 1p32. Déficit de palmitoyl-proteín tioesterasa. Inicio entre 6-18 meses con regresión psicomotriz, ataxia, sacudidas mioclónicas, pérdida de visión, microcefalia, degeneración retiniana y macular y atrofia óptica. ERG abolido. EEG: enlentecimiento progresivo. Neuroimagen: atrofia global intensa y progresiva. ME: cuerpos granulares.
    • CLN2 (infantil tardía). Gen localizado en 11p15. Déficit de tripeptidyl peptidasa I. Inicio entre 2-4 años con crisis epilépticas, polimioclonías, ataxia, deterioro intelectual y, a veces, piramidalismo, retinopatía pigmentaria y/o degeneración macular. ERG abolido, pero la ceguera es tardía. EEG: grandes puntas occipitales a la estimulación luminosa a baja frecuencia (0,5-1 Hz). PEV y PESS muy amplios. TC/RM: atrofia con predominio en cerebelo. ME: cuerpos curvilíneos.
    • CLN3 (juvenil). Gen localizado en 16p12.1. Inicio a los 4-7 años con retinopatía pigmentaria, demencia, disartria, crisis convulsivas, mioclonus y rigidez extrapiramidal. EEG anormal inespecífico. ERG abolido. Fondo de ojo: anomalías progresivas. Los PEV desaparecen progresivamente; los PESS aumentan. Se pueden ver linfocitos vacuolados. ME: “huellas dactilares”.
    • CLN4 (adulta). Inicio hacia los 30 años (puede iniciarse en la niñez), con alteraciones mentales o comportamentales y, a veces, epilepsia mioclónica progresiva o trastornos motores extrapiramidales (discinesia facial principalmente), sin alteraciones visuales. ME: “huellas dactilares” o cuerpos granulares.
    • Variantes de la forma infantil tardía: CLN5 o variante finlandesa (locus 13q22), con curso más lento que la CLN2, inicio entre 5-7 años con deterioro cognitivo o ataxia seguidos de mioclonías y déficit visual progresivo con ERG anormal; y con inclusiones curvilíneas y/o “huellas dactilares” en el ME.
    • CLN8 (epilepsia progresiva con retraso mental; locus 8p23). Inicio entre los 8-10 años. ME: inclusiones curvilíneas y depósitos granulares.
    • CLN congénita: curso rápidamente progresivo con estatus epiléptico e insuficiencia respiratoria fatal.

    En el momento actual no existe un tratamiento específico de estas enfermedades, por lo que éste es sintomático de las manifestaciones clínicas y complicaciones, aunque se está investigando en terapia génica.
    Distrofia neuroaxonal infantil (enfermedad de Seitelberger)
    Enfermedad AR producida por mutaciones en el gen PLA2G6 que ocasiona déficit de fosfolipasa A2. La forma infantil se inicia en el segundo año de vida con dificultades progresivas de la marcha, hipotonía, signos piramidales, pérdida de ROT, atrofia óptica progresiva, y a veces crisis. Evoluciona a una regresión global con rigidez de decorticación. LCR normal. EMG neurógeno. EEG: actividad rápida de gran amplitud, en vigilia y sueño. PEV y PESS anormales o ausentes. RM: atrofia cerebelosa con hiperintensidad en T2 del córtex cerebral. Estudio ME de piel, conjuntiva, nervio o cerebro: axones hinchados o “esferoides”. La forma juvenil es rara, cursa con epilepsia mioclónica progresiva y degeneración retiniana. También existen casos de inicio en los primeros meses de vida, con crisis e hipertonía congénita con calcificación en ganglios basales.

    • Enfermedades de Lafora y Unverricht-Lundborg
    Herencia AR. Es el prototipo de las epilepsias mioclónicas progresivas. Combinan crisis epilépticas generalizadas tónico-clónicas o mioclónicas, polimioclonías, y grado variable de deterioro mental y signos motores (ataxia, alteración piramidal o extrapiramidal). La enfermedad de Lafora comienza entre los 10-18 años con crisis generalizadas, después mioclonías y demencia progresiva; es letal en unos 5 años. El EEG muestra descargas de polipunta-onda, sobre todo en región occipital. El diagnóstico se establece por biopsia de piel axilar (inclusiones PAS + en las células de los conductos de las glándulas sudoríparas ecrinas) y genética molecular (genes EMP2A y EMP2B). El síndrome de Unverricht-Lundborg, producido por mutaciones en el gen de la cistatina B, tiene un curso más benigno, con inteligencia preservada o sólo ligeramente alterada.
    (Aicardi; 2000), (Barkovich; 2000), (Fenichel; 2009), (Swaimann at el; 2006)

    BIBLIOGRAFÍA

    - Aicardi J. (3rd Ed) (2009). Diseases of the Nervous System in Childhood. London: Mac Keith Press.
    - Barkovich AJ (3rd Ed) (2000). Pediatric neuroimagin. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
    - Fenichel GM. (6th Ed) (2009). Clinical pediatric neurology: a signs and symptoms approach. Philadelphia: Saunders Elsevier.
    - Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM. (4th Ed) (2006). Pediatric neurology: principles and practice. Philadelphia: Mosby.