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Fecha publicación: 13-01-2013
Autor: Adrian Garcia Ron

Origen:FreeDigitalPhotos.net

A pesar de los nuevos fármacos antiepilépticos, aproximadamente el 20-30% de los pacientes con epilepsia, presentan epilepsia refractaria, definida  por la persistencia de crisis tras haber utilizado dos fármacos antiepilépticos de primera línea, apropiados, bien tolerados, a dosis correctas y durante un tiempo suficiente. Esta situación plantea la necesidad de buscar nuevas opciones de tratamiento antiepileptogénico. Los datos obtenidos sobre la disminución de las crisis epilépticas en pacientes con complejo esclerosis tuberosa (CET) tratados con inhibidores de la mTOR (mammalian target of rapamycin) en un estudio en fase II (realizado para evaluar la eficacia del everolimus en el tratamiento de astrocitomas de células gigantes, SEGAs), así como la descripción de casos clínicos aislados, sugieren datos prometedores. De aquí el título de la revisión que me ha llevado a escribir a cerca de este tema “encontrar un mejor fármaco para la epilepsia: La vía m-TOR  como diana antiepileptogénica”.

La mTOR  es una protein-quinasa que se produce en 2 complejos proteínicos distintos denominados mTORC1 y mTORC2. El mTORC1 está localizado en una región crítica de señalización e integrado en el mecanismo regulador de receptores de diversos factores de crecimiento y detección de nutrientes que orquestan una respuesta celular adecuada. Además controla importantes funciones celulares como la síntesis proteica, la autofagia, la trascripción y diversos procesos metabólicos. A nivel del sistema nervioso central (SNC) está implicado en varios aspectos del neurodesarrollo como la proliferación y migración celular, la sinaptogénesis y la síntesis de proteínas que regulan la plasticidad y excitabilidad neuronal, afectando a procesos de potenciación a largo plazo que son esenciales en la epileptogénesis, memoria, aprendizaje y conciencia.
La hiperactividad de la vía del m-TOR (mammalian target of rapamycin), ha sido evidenciada en un número importante de alteraciones hipertróficas del sistema nervioso central (SNC), las cuales podrían ser agrupadas desde el punto de vista fisiopatológico como “TORpatías”, incluyendo: CET y Displasia cortical focal tipo IIB (DCF IIB) por mutaciones en TSC1 y TSC2, el Síndrome de Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba y Proteus por mutaciones en el gen PTEN; la Neurofibromatosis 1 (NF1) y en el Síndrome de polihidramnios, megalencefalia y epilepsia sintomática (PMSE) por mutaciones en el gen STRADalfa, que son desordenes genéticos, en los cuales existe un alta comorbilidad con epilepsia. También ha sido descrita su implicación en epilepsias adquiridas tipo espasmos epilépticos y epilepsias de lóbulo temporal, así como enfermedades degenerativas como la corea de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y las cereidolipofuscinosis, 
En todos estros trastornos podrían ser eficaces los inhibidores de la mTOR como la rapamicina y su análogos (everolimus y temsirolimus), los cuales actúan sobre mTORC1, a través de su cofactor Raptor, disociándolo e inactivándolo, sin efecto sobre mTORC2. De hecho, han demostrado su eficacia, tanto en modelos animales como en humanos, sen el tratamiento de angiomiolipomas renales y SEGAs, mostrando un reducción de su tamaño en un 75% de los pacientes tratados.
La rapamicina fue identificada en 1975 como un agente antifúngico, y ha sido utilizada como inmunosupresor en trasplante de órganos sólidos y  antiproliferativo para evitar la estenosis de stents cardiacos. Más recientemente la rapamicina y sus análogos, han sido usados como tratamiento para diversos canceres en humanos (pulmón, carcinoma de células renales y síndromes mieloproliferativos).
El potencial terapéutico de los inhibidores del mTOR, principalmente el everólimus, es enorme, y está sometido a evaluación clínica, existiendo más de 400 ensayos clínicos con este fármaco en la actualidad (ClinicalTrials.gov), para múltiples indicaciones, incluidas la epilepsia (NCT01070316; www.clinicaltrials.gov).
Su administración de forma crónica podría ser un tratamiento eficaz para la epilepsia tanto genética como adquirida, siendo su posible mecanismo de acción una disminución de la excitabilidad neuronal a través de una hiperpolarización del potencial de membrana de reposo y el aumento del receptor GABAa. Además influiría en el curso de la misma, la disminución del crecimiento y morfología celular,  sus propiedades antiinflamatorias y la modificación de los circuitos epileptogénicos.
Los autores, revisan la posible eficacia antiepileptogénica de la rapamicina en modelos de CET, DCF IIB, espasmos epilépticos y epilepsia del lóbulo temporal post estatus epiléptico, concluyendo que el uso de los inhibidores de la mTOR, pueden revertir algunos de estos procesos epileptogénicos, si bien las dosis y el tiempo de administración, dependen del modelo establecido y aun no están determinados en humanos, por lo que es necesario esperar los resultados de estudios que actualmente están en marcha, que aclaren los prometedores beneficios de estos nuevos tratamiento pueden aportar en la epilepsia.

BIBLIOGRAFIA
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