• Homocistinuria

    HOMOCISTINURIAS
    Grupo de errores congénitos del metabolismo de los aminoácidos azufrados y de la cobalamina con una gran heterogeneidad etiológica y clínica. La prevalencia de los errores congénitos del metabolismo que cursan con homocistinuria en España sería de 1,6/1.000.000 de habitantes.
    La homocisteina es un aminoácido que no se emplea para la síntesis proteica sino que interviene como paso intermedio en la metilación de la metionina.
    Desde el punto de vista bioquímico existen distintas deficiencias enzimáticas que van a dar lugar a un aumento de homocisteína: trastornos de transulfuración de  la homocisteina, deficiencia de cistationina beta sintasa (CBS); trastornos de la remetilación de la homocisteína, deficiencia de metilen-tetrahidro-folato reductasa (MTHFR) y de la metionina sintasa (MS) y trastornos del metabolismo de la vitamina B12.
    Todas ellas son de carácter autosómico recesivo y suelen debutar en edad infantil con síntomas neurológicos, vasculares, esqueléticos  y oftalmológicos.

    • HOMOCISTINURIA CAUSADA POR DEFICIT DE CBS

    Etiología
    Déficit de cistationina β sintetasa, dicha enzima se encarga del paso de homocisteina a cistationina, en la transulfuración de la metionina. Requiere como cofactor el piridoxal 5- fosfato, existiendo dos fenotipos: respondedores y no respondedores a B6.
    Incidencia: 1/200.000-344.000 recién nacidos (mayor en determinadas áreas)
    Clínica
    - Manifestaciones neurológicas: el retraso mental es la clínica más frecuente, siendo más severo en no respondedores a piridoxina. Puede  expresarse en forma de retraso psicomotor a partir del primer- segundo año de vida o anomalías en la marcha. Aproximadamente el 20% de los pacientes no tratados en la infancia presentarán crisis, fundamentalmente generalizadas. También presentan trastornos psiquiátricos como depresión, TOC,  trastornos conductuales y de la personalidad.
    - Manifestaciones esqueléticas: el genu varo y los pies cavos son las manifestaciones de debut más precoz, en torno a la pubertad. Otras manifestaciones como cifosis, escoliosis, pectum excavatum/ carinatum, protusión de los dientes superiores… dan un aspecto marfanoide. La osteoporosis está presente en el 90-100% de los casos.
    - Manifestaciones vasculares: tromboembolismo de vasos grandes y pequeños, es la mayor causa de complicaciones y mortalidad en la enfermedad. La oclusión tromboembólica  puede acontecer a cualquier edad, hasta un 30% de los pacientes menores de 20 años han tenido al menos un episodio. La clínica secundaria a estos episodios puede ser atrofia óptica, HTA severa,  hemiparesia y otros datos de focalidad neurológica
    - Manifestaciones oftalmológicas:  la ectopia lentis  es lo más frecuente ( 85% de los casos, 70% de ellos antes de los 10 años), otras manifestaciones: miopía severa,astigmatismo, glaucoma…
    Diagnóstico
    El estudio de aminoácidos en sangre y orina: aumento de homocisteina, homocisteina-cisteina y metionina, hipocistinemia, y  la presencia de homocistinuria.
    Detección de la actividad de la CBS en cultivo de fibroblastos, linfocitos o biopsia hepática menor al 15%.
    Diagnóstico por genética molecular, existen más de 150 mutaciones descritas, siendo las más frecuentes : G307S y I278T
    Tratamiento
    - Piridoxina: en todos los pacientes de reciente diagnóstico se debe hacer un ensaño terapéutico con piridoxina  antes del inicio de la dieta, valorando su respuesta en el descenso de los niveles de metionina y homocisteina de un 30% o más sobre su basal. La respuesta a piridoxina se correlaciona con la persistencia de alguna actividad de la CBS en cultivo de fibroblastos .
    - Dieta restrictiva en metionina y suplementos de cistatina: los parámetros para monitorizar  la eficacia de la dieta son la ganancia ponderal, una metioninemia < 40  mmol/L y niveles  normales de homocisteina en plasma.
    - Betaina: aumenta la remetilación de la homocisteina a metionina, disminuyendo  sus valores en sangre y aumentando los de metionina, que no parecen influir en la fisiopatología de la enfermedad. Puede estar indicado en pacientes intolerantes a la dieta
    - Suplementos de ácido fólico y vitamina B12: optimizan la conversión de homocisteina en metionina.
    Pronóstico
    El mejor pronóstico lo tienen los diagnosticados al nacimiento  y tratados inmediatamente, manteniendo bajas las concentraciones de homocisteina. El tratamiento previene las complicaciones pero no aminora las ya presentadas antes del mismo.

    • HOMOCISTINURIA POR DÉFICIT DE 5-10 METILEN TETRAHIDROFOLATO REDUCTASA  (MTHFR)

    Etiología
    La MTHFR cataliza el paso de 5,10-metilentetrahidrofolato a 5metilentetrahidrofolato, cosustrato para la remetilización de homocisteina en metionina.
    Incidencia  Es muy baja (sobre 70 casos descritos) pero constituye la segunda deficiencia enzimática  causante de homocisteinemia severa y es el error del metabolismo del folato más frecuente.
    Genética
    La herencia es autosómica recesiva. En homocigotos la actividad enzimática medida en cultivo de fibroblastos varía de 0 a 20%. El gen que codifica el enzima se encuentra en el brazo corto del cromosoma 1p36.3 (Se han identificado unas 24 mutaciones diferentes)
    Clínica
    La expresión clínica varía en gravedad y edad de comienzo, dependiendo  de la  actividad enzimática. Más de la mitad presentan manifestaciones clínicas en el primer año de vida, en el período neonatal en forma de  trastorno de la alimentación, hipo/hipertonia, letargia, episodios de apnea, convulsiones, pudiendo llegar al coma. Si el inicio es más tardío hay un progresivo deterioro neurológico; tienen retraso mental desde moderado a severo, microcefalia, convulsiones, trastornos de la marcha y  alteraciones psicóticas (esquizofrenia) así como riesgo de tromboembolismo vascular.
    Diagnóstico
    Estudio de aminoácidos en plasma  y orina: aumento de homocisteina con metionina baja o en el límite de lo normal. El ácido fólico está bajo aunque no en todos los pacientes.
    Detección de déficit enzimático en cultivo de fibroblastos, linfocitos o hígado.
    Diagnóstico por genética molecular.
    RM craneal: atrofia y desmielinización periventricular, de predominio en las astas frontales y occipitales.
    Tratamiento
    - Betaina: buenos resultados si se instaura precozmente, mejora los síntomas psiquiátricos. Para valorar la respuesta se realizan mediciones de homocisteina  y metionina en sangre considerándose un buen control si la homocisteina se encuentra por debajo de 50µml/L
    - Tratamiento con piridoxina, ácido fólico y B12: éxitos terapéuticos variables
    Pronóstico
    Variable, desde muerte durante la infancia hasta supervivencia prolongada con retraso metal moderado.

    • HOMOCISTINURIA POR DÉFICIT DE METIONINA SINTASA Y METIONINA SINTASA REDUCTASA:

    Etiología
    Catalizan  la remetilación de homocisteina en metionina, empleando como cofactor la cobalamina.
    Incidencia   rara se han descrito alrededor de 30 casos
    Genética
    Autosómica recesiva en ambos
    Clínica
    Debut precoz en forma de deterioro neurológico progresivo  en periodo neonatal con vómitos, dificultades en la alimentación, hipotonía/ hipertonia, alteraciones oculares, letargia, crisis y coma.  En los de comienzo de la sintomatología más tardío además de signos de degeneración subaguda espinal presentan clínica psiquiátrica.
    Diagnóstico
    Analítica sanguínea básica: pancitopenia o anemia no regenerativa, macrocitosis o hipersegmentación de neutrofilos.
    Analisis de aminoácidos: disminución de metionina plasmática con aumento de homocisteina en plasma y orina.
    Estudio enzimático en cultivo de fibroblastos
    Tratamiento
    Vitamina B12 intramuscular, se aconseja un suplemento de fólico y betaina
    Pronóstico
    Bueno si se administra precozmente el tratamiento.
     

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