• Genética de la esclerosis tuberosa

    La herencia de la enfermedad es autosómica dominante con penetrancia variable, entre el 65-75% de los casos se producen como consecuencia de mutaciones espontáneas (de novo) (Roach, Sparagana 2004; Sparagana, Roach 2000). 
    Se han encontrado mutaciones en dos genes diferentes, TSC1 y TSC2, ambos actúan como genes supresores de tumores (Young, Povey 1998; Rakowski et al 2006).
    El gen TSC2 fue descrito en el año 1993, se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 16, en la citobanda 13.3 (16p13.3).  Codifica una proteína de 200 kilodaltons denominada tuberina que tiene homología con las proteínas activadoras de la GTP-asa (European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium; 1993).  El gen TSC1 se describió en el año 1997, se localiza en el brazo largo del cromosoma 9, en la citobanda 34 (9q34). Codifica una proteína de 130 kilodaltons denominada hamartina (Van Slegtenhorst et al; 1997), a esta proteína no se le reconoce homología con la tuberina ni con ninguna otra proteína (Pascual-Castroviejo et al; 2006).  El complejo que forman ambas proteínas (tuberina y hamartina) interviene modificando señales del ciclo celular, regulan crecimiento, migración y proliferación celular (Au et al, 2008; Rakowski et al 2006).
    Se han identificado múltiples mutaciones en cada uno de los genes (Roach, Sparagana; 2004), en TSC1 se han descrito más de 200 mutaciones y en el gen TSC2 aproximadamente 700 (Crino et al; 2006).
    La mayoría de las mutaciones identificadas son pequeñas,  en el 38% son pequeñas delecciones o inserciones, y en el 50% mutaciones puntuales (nonsense, splice-site o missense) (Dabora et al; 2001). Pero también se han identificado mutaciones más largas y reordenamientos, hasta en un 12%.  Las delecciones amplias y missense han sido identificadas en el gen TSC2, y pequeñas delecciones  que dan lugar a proteínas truncadas han sido idenfificadas en el gen TSC1 (Dabora et al, 2001; Orlova, Crino 2010).
    Tiene una expresión fenotípica muy variable, que no viene determinada por el genotipo (Curatolo et al, 2008; Staley et al, 2011).
    El CET causado por alteración en el gen TSC1 suele ser menos severo y con más frecuencia tiene incidencia familiar (Staley et al, 2011; Pascual-Castroviejo et al, 2006, Au et al, 2008).
    La proporción de CET causados por el gen TSC2 varía  del 55 al 90% según series. Se asocia a formas más severas de enfermedad y puede ir asociada a enfermedad renal poliquística tipo 1 ya que el gen PKD1 se encuentra adyacente al gen  TSC2 (Sampson et al; 1997), lo cual explica que se presenten ambos fenotipos juntos.
    La mutación genética es identificada en el 85-90% de los pacientes con CET. En el 10-15% restante no se encuentra la mutación (Curatolo et al, 2008; Staley et al, 2011). En la actualidad no está aclarado si es porque existen otros genes implicados o porque se trata de mosaicismos (Curatolo et al; 2008).
    Es importante realizar un minucioso examen físico, en busca de estigmas de la enfermedad, en los padres de los niños diagnosticados de CET para poder dar un adecuado consejo genético (Cassidy et al; 1983).

     

    BIBLIOGRAFÍA
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