• Anomalías cromosómicas numéricas

    1. Aneuploidias autosómicas:

    Son alteraciones en el número de copias de alguno de los cromosomas no sexuales. Añaden material genético complementario. Se producen cuando un individuo tiene algún cromosoma extra (trisomía 2n+1, triploidía 3n, tetraploidía 4n) o deficitario (monosomía 2n-1). En general, la mayoría de las trisomías se deben a la no disyunción cromosómica durante la meiosis.

    • Trisomía 21 (Síndrome de Down): Es la principal causa de discapacidad intelectual y la alteración genética humana más común: 1/660 recién nacidos vivos. La incidencia varía claramente con la edad materna: 1/1500 si edad materna de 15 a 29 años; 1/800 si entre 30 y 35 años; 1/270 si de 40 a 44 años, y 1/50 en mayores de 45 años (Wejjerman, 2008) Probabilidad general de recurrencia del 1%. Clínica Neuro-Psiquiátrica:

    Retraso mental. Cociente Intelectual (CI) medio en niños mayores: 24. Convulsiones <9%. Hipotonía. Hiperactividad, depresión, trastorno bipolar, patología compulsiva. Hasta un 13% tiene trastornos emocionales graves. Microcefalia leve. Cierre tardío de fontanelas.

    -Otra clínica frecuente: -Facies peculiar: plana, redondeada, fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba, orejas pequeñas, helix superior plegado, nariz pequeña, puente nasal bajo. Nariz pequeña con puente nasal bajo. Protusión de lengua. Braquicefalia, occipucio plano. -Hiperlaxitud articular. -Estatura relativamente baja, marcha desgarbada. Obesidad en la adolescencia.

    -Cardiopatías: defecto de cojinetes endocárdicos, Comunicación interventricular (CIV), Ductus arterioso persistente (DAP), Comunicación interauricular (CIA).

    -Hipoacusia 66% (conducción, neurosensorial o mixta), miopía 70%, opacidad del cristalino 60%

    -Síndrome de apnea-hipoapnea del sueño (SAHS) (33%).

    -Inestabilidad atlanto-axoidea (12%), cuello corto.

    -Manifestaciones en el Neonato: 90 % presenta facies compatible, un 80% tiene hipotonía, alteración del reflejo de Moro, hiperlaxitud articular, exceso de piel en nuca, displasia de plevis. Un 60% presenta clinodactilia y un 45% pliegue simiesco.

    Esperanza de vida: 60 años (Fenichel, 2010). La principal causa de mortalidad precoz es la cardiopatía congénita.

    • Trisomía 18 (Síndrome de Edwards): La prevalencia varía, según las series, de 1/6000 a 1/13000 recién nacidos vivos. Predominio 3:1 a favor de las mujeres. Es el segundo síndrome cromosómico de malformacones múltiples más frecuente. Es más probable a mayor edad materna. Clínica: Parece necesaria la duplicación de dos zonas del cromosoma 18 (18q12-21 y 18q23). Existe relación clara entre la zona 18q12.3-q21.1 y el retraso mental. Pueden presentar más de 130 anomalías distintas. Clínica neonatal: Disminución de los movimientos fetales, llanto débil, prematuridad (RNPT) o postmaturidad, crecimiento intrauterino retardado (CIR), bajo peso al nacimiento, polihidramnios, placenta pequeña. Arteria umbilical única. Escaso tejido adiposo y masa muscular. Hipotonía inicial con hipertonía posterior. -Facies peculiar: Occipucio prominente, diámetro bifrontal estrecho, orejas puntiagudas de implantación baja, boca pequeña, paladar estrecho, micrognatia, microcefalia. -Clínica Neuro-Psiquiátrica: Hipoplasia o aplasia del cuerpo calloso, agenesia del Septum pellucidum, hidrocefalia, espina bífida. Durante el desarrollo, presentan importante retraso psicomotor. Pueden llegar a emitir unas 5 palabras. 

    -Otras: Alteraciones de manos, pies, dedos y uñas. Limitación a la abdución de la cadera. Esternón corto. Hernia inguinal o umbilical, diástasis de músculos rectos del abdomen. Criptorquidia. Cardiopatía (CIA, CIV, DAP). Opacidad corneal, catarata, microftalmia, coloboma de iris. Divertículo de Meckel, páncreas ectópico.

    Evolución: Los estudios realizados sobre hallazgos cromosómicos en abortos espontáneos sugieren que la mayoría de los pacientes con trisomía del cromosoma 18 mueren durante la vida embrionaria o fetal. De los que viven, el 50% fallece durante los primeros 7 días de vida. (Smith, 2006). El tiempo medio de supervivencia 14,5 días. Hasta el 85-90% fallecen durante el primer año de vida. Los que sobreviven presentan trastorno mental grave.

    • Trisomía 13 (Síndrome de Patau): Hasta un 20% de casos se deben a traslocaciones; de ellas, t(13q14) es la más frecuente, también asociada a menor supervivencia (Feliciano J, AEPED). Prevalencia: aproximadamente 1:12.000 nacidos vivos, ligeramente superior en el sexo femenino. Supone hasta el 1% del total de causas de aborto espontáneo.

    -Clínica: Lo más frecuente son las anomalías estructurales de la línea media (holoprosencefalia, labio leporino, hendidura palatina, onfalocele).

    Manifestaciones neurológicas: Retraso psicomotor o mental profundo (100%), epilepsia, patrón de hipsarritmia en el electroencefalograma, apnea, Microcefalia (86%), fontanelas amplias.

    Otras frecuentes: Retraso en el crecimiento intrauterino y postnatal (87%), Frente con inclinación posterior (100%), Anomalías oculares (microftalmia, coloboma del iris) (88%), Micrognatia, Hipotelorismo, malformación de pabellones auriculares (80-85%), Cardiopatía (CIA, DAP, 82-91%).Criptorquidia (100%), Mamilas hipoplásicas (100%) Evolucion: Tiene un pronóstico vital grave. La mayoría fallece por problemas cardiorrespiratorios. (F J Ramos, Protocolos Diagnósticos y Terapéuticos de la AEP). La supervivencia media suele situarse alrededor de los 12 meses de vida, oscilando entre los 4 meses en varones y 20 meses en mujeres. Alrededor del 50% fallecen durante el primer mes de vida y a los 6 meses han fallecido el 70% de los nacidos vivos. A continuación, se describen los hallazgos más frecuentes, y el porcentaje en el que suelen aparecer

    • Trisomía 9

    -Clínica: Retraso mental grave

    Malformación craneoofacial (frente inclinada, diámetro bifrontal extrecho, fisuras palpaebrales cortas e inclinadas hacia arriba, ojos hundidos, puente nasal prominente con raiz nasal corta, labio superior prominente que cubre al inferior, micrognatia, orejas de implantación baja rotadas hacia atrás). Alteración articular (cadera, cifoescoliosis). Tórax estrecho, hipoplasia de sacro, alas iliacas y arco pubiano, hipoplasia falanges del pie. 2/3 pueden tener alguna cardiopatía congénita.

    Evolución: la mayoría fallece en el postparto inmediato. Si sobreviven: trastorno del derasarollo y retraso motor y mental grave. Algunos pueden llegar a caminar y desarrollar lenguaje mínimo.  

    • Monosomía 12p parcial: Ocurre con mayor frecuencia de novo. (Ruggieri et al. Síndromes genéticos reconocibles en el periodo neonatal, 2009), (Yee. Monosomía parcial 12p y mosaicismo. 2010)

    Clínica Neurológica: Microcefalia. Retraso mental grave, convulsiones.

    -Otras: Frente estrecha, nariz puntiaguda, micrognatia. Malformaciones múltiples (cerebral, dental, cardiovascular, en extremidades y alteraciones sensoriales).

    • Trisomía 10p: Desde su descripción por primera vez en 1970, se han descrito unos 50 casos en todo el mundo, ninguno de ellos en España.

    -Clínica Neurológica: Déficit intelectual y motor grave, hipotonía muscular e hipotrofia.

    Otra: Facies peculiar (Dolicocefalia, frente alta y prominente, cara pequeña, implantación posterior del pelo, fontanelas amplias, cejas finas, arqueadas, puente nasal grande, boca triangular, micrognatia, orejas grandes y bajas). 1/3: labio leporino y/o paladar hendido. Frecuentes anomalías osteoarticulares (hiperlaxitud, deformaciones de flexión, pies zambos). Se han descrito malformaciones cardíacas, renales (displasia renal quística), oculares (coloboma, microftalmia) y óseas. A veces se observa anemia hipocrómica. Recurrencia: débil en los casos en que la anomalía se produce de novo. Pronóstico: grave. Entre un 25-33% muere en el período neonatal. En los que sobreviven, existe marcado déficit intelectual y motor, hipotonía muscular e hipotrofia.

    • Monosomía 5p: Etiología: Deleción parcial del brazo corto del cromosoma 5. El 85% se produce de novo. De ellos, en el 80% de los casos el cromosoma con deleción es de origen paterno. La deleción localizada en 5p15.3 (microdeleción terminal) se relaciona con llanto similar a maullido de gato, pero con menor retraso del desarrollo y manifestaciones faciales, y sólo mínimas alteraciones cognitivas, lo que mejora notablemente el pronóstico. El resto de manifestaciones se relacionan con deleción localizada en 5p12.2 (Smith, 2006). Su prevalencia se estima en aproximadamente 1/20000-50000 recién nacidos vivos. Afecta más frecuentemente a mujeres.

    Clínica Neurológica: El 100% presenta microcefalia y retraso mental. Hipotonía 78%, CIR (72%). Llanto con tono alto, similar al maullido de un gato, por anormal desarrollo laríngeo, que mejora con el crecimiento del niño (100%). Facies peculiar: Cara redonda, hipertelorismo, epicanto, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, estrabismo, orejas dismórficas de implantación baja y asimetría facial. Otros: Cardiopatía congénita en un 30%. Pliegue simiesco en un 80%.

    Evolución: Algunos alcanzan con los estímulos adecuados una edad social y psicomotora similar a los 5-6 años. 50% de los mayores de 10 años pueden adquirir habilidades verbales suficientes para comunicarse, con nivel de lectoescritura muy básico. Presentan un retraso significativo en la motricidad, el equilibrio y las capacidades intelectuales. Esperanza de vida en torno a los 50 años, sobre todo relacionado con problemas cardiorrespiratorios.

    2. Aneuploidías sexuales:

    Son alteraciones en el número de copias de alguno de los dos cromosomas sexuales humanos. Suelen ser viables.

    • Síndrome 45XO (Síndrome de Turner) Etiología: No disyunción cromosómica que ocasiona un patrón 45X. Generalmente falta el cromosoma X paterno. No se ha relacionado con edad materna. La mayoría de los fetos 45X fallecen precozmente. Se estima que está afectada aproximadamente 1/2500 recién nacidas con el fenotipo. El 6% presentan mosaicismo 45X/46XY. Las manifestaciones son menos importantes en personas afectas con mosaicismo (XX/X, XY/X) o en los que hay una deleción X o falta parcial de un cromosoma X. (Smith 2006)

    Clínica Neurológica: CI medio de 90, con peor funcionamiento verbal, retrasos en habilidades motoras y mala coordinación. Dificultades visuoespaciales, déficit de cognición social, dificultades para resolución de problemas no verbales. Torpeza motora, baja autoestima y tendencia a depresión.

    Otra clínica frecuente en más de un 70% de los casos: Talla baja, obesidad, hipoacusia de percepción, Infantilismo sexual, disgenesia ovárica, linfedema congénito en dorso de dedos, tórax ancho, pezones separados hipoplásicos, pectus excavatum leve. Cúbito valgo, alteraciones óseas, de piel, uñas y renales. Cardiopatía (válvula aorta bicúspide). Facies peculiar: orejas anormales, paladar estrecho con mandíbula pequeña, implantación posterior del cabello baja, cuello corto.

    Evolución: Velocidad de crecimiento normal en los primeros 3 años. Posteriormente, sobre todo a partir de los 12 años, disminuye.

    • Síndrome 47 XXY (Síndrome de Klinefelter) Actualmente se cree que este trastorno es la principal causa aislada de hipogonadismo y esterilidad. Afecta aproximadamente a 1/500 varones. Clínica neurológica: CI medio 85-90.CI verbal superior al funcional. Dificultades en lectoescritura. 20-50% tiene temblor intencional. Trastornos de conducta, con inmadurez, inseguridad, timidez y dificultad para las relaciones sociales. Otra clínica: Extremidades largas, hipogonadismo, hipogenitalismo, ginecomastia, displasia de codo. El diagnóstico durante la infancia permite iniciar tratamiento sustitutivo con testosterona si existe disminución de la misma en lso estudios.
    • Síndromes XXX / XXXX XXX suele representarse como mujeres más altas que la media, con CI 85-90, con problemas de aprendizaje verbal y lenguaje expresivo. A veces asocia problemas de conducta. El síndrome XXXX presenta un fenotipo variable, que en ocasiones recuerda al Síndrome de Down. Pueden tener estatura normal o alta, y el CI medio se situa en torno a 55. Sobre todo se afecta el desarrollo del lenguaje. Presentan una facies peculiar, con hipoplasia facial media, fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba, hipertelorismo leve, epicanto, micrognatia leve. En ocasiones presentan convulsiones, alteraciones en el electroencefalograma (EEG), dilatación ventricular en neuroimagen.
    • Síndrome 47 XYY Incidencia de 1/840 varones nacidos. La mayoría presenta un fenotipo normal. El CI suele ser normal, aunque menor que sus hermanos. Pueden presentar debilidad relativa, con trastornos de la coordinación motora fina y temblor intencional. Incapacidad para el aprendizaje y retraso del lenguaje. Fenotipicamente son normales o con orejas o glabela grandes. Se han asociado anomalías en el EEG, malformación de Dandy-Walker en neuroimagen, agenesia del cuerpo calloso o agrandamiento de los ventrículos laterales (Maymon, 2002). Aunque se ha sugerido que existe relación con delincuentes juveniles institucionalizados, los estudios recientes apuntan a que los trastornos de conducta que presentan no son significativos en la infancia o la adolescencia.

    BIBLIOGRAFÍA

    (Protocolos diagnósticos y terapéuticos de la AEP SINDROME de PATAU (Trisomia 13) Feliciano J. Ramos Fuentes).

    Gerald M. Fenichel. Neurología Pediátrica Clínica. Un enfoque por signos y síntomas. 6ª Ed. 2010.

    Maymon R. Brain anomalies associated with 47XYY karyotype detecte don a prenatal scan. Prenat Diagn 22:487, 2002.

    Smith. Patrones reconocibles de malformaciones humanas. 6ª Ed. 2006. Weijerman ME.

    Prevalencia, características neonatales y mortalidad durante el primer año del síndrome de Down. J. Pediatrics, 2008.

    Referencias electrónicas:

    - www.fundacionsindrome5p.org , www.sindromedown.net, www.trisomia18.com