• Hemorragia de la matriz germinal-hemorragia intraventricular (HMG-HIV) en el recién nacido prematuro

     

     Es la hemorragia más frecuente en el período neonatal y es característica del recién nacido pretérmino. La incidencia en recién nacidos de muy bajo peso ha disminuido en las últimas décadas aunque, al haber aumentado su supervivencia, continúa siendo un problema importante. La incidencia es del 25% al 30% de los niños menores de 34 semanas de gestación y 1500 gramos, siendo más frecuente a menor edad gestacional (Cabañas y Pellicer,2012; Kenet et al, 2011; Kousiki et al,2006; Nazar, 2003).

    El momento en el que ocurre la hemorragia es precoz: en el primer día de vida posnatal en el 50% de los casos, en el segundo día en el 25%, en el tercero en el 15% y después del cuarto día es excepcional que aparezca (Legido et al, 2006). Incluso, hay estudios que sitúan el momento de la hemorragia como prenatal, en algunos casos.

    La importancia de la lesión radica en la repercusión que tendrá en el desarrollo neurológico del niño. Sin embargo, a día de hoy, no es posible predecirla con exactitud.

    ANATOMÍA PATOLÓGICA:

    El 90% de las hemorragias intraventriculares en los niños prematuros tienen lugar en la matriz germinal, siendo mucho menos frecuentes las del plexo coroideo (Cabañas y Pellicer, 2012). La matriz germinal y la zona ventricular germinal contigua son los sitios de proliferación glial y neuronal en el cerebro en desarrollo. La matriz germinal es un tejido subependimario adyacente a los ventrículos laterales, en la cabeza del núcleo caudado, muy vascularizado y de consistencia gelatinosa. Es una estructura transitoria del cerebro fetal, que involuciona hasta desaparecer hacia las 32-34 semanas de gestación. Su vascularización arterial depende de la arteria recurrente de Heubner, y ésta de la arteria cerebral anterior y de las arterias estriadas laterales. El drenaje venoso se realiza a través de muchas venas pequeñas que desembocan en la vena terminal.

    La hemorragia se produce en la matriz germinal preferentemente y no en otras zonas del cerebro debido a una debilidad intrínseca de la vasculatura en esta localización (Ballabh, 2010).

    Desde la matriz germinal, la hemorragia se puede extender al interior del ventrículo e incluso al parénquima periventricular.

    Clásicamente, la hemorragia se clasifica en 4 grados según la clasificación de Papile:

    • Grado I: hemorragia localizada en la matriz germinal subependimaria.
    • Grado II: hemorragia intraventricular sin dilatación de los ventrículos.
    • Grado III: hemorragia intraventricular con dilatación del ventrículo.
    • Grado IV: hemorragia intraparenquimatosa asociada.

    Esta clasificación podría ser errónea teniendo en cuenta que el grado IV es una lesión de sustancia blanca cuyo sustrato es un infarto hemorrágico periventricular y no una simple extensión de la hemorragia intraventricular. Por eso, algunos autores describen únicamente los 3 primeros grados.

    Según Volpe, el grado I sería una hemorragia de la matriz germinal sin hemorragia intraventricular o siendo ésta mínima (menor del 10% del volumen ventricular), el grado II sería una hemorragia menor del 50% del área ventricular, el grado III de más del 50% del área ventricular y con dilatación del ventrículo y el grado IV no sería realmente un grado sino una mención específica a la existencia de afectación periventricular.

    PATOGENIA Y FACTORES DE RIESGO:

    Los principales factores de riesgo son la edad gestacional y el bajo peso. Además, se han descrito como relevantes otros factores como la baja puntuación del test de Apgar, la acidosis y la asfixia neonatal (Ertan et al, 2006).

    Los factores implicados en la patogenia de la hemorragia de la matriz germinal subependimaria se suelen describir divididos en 3 grupos:

        Factores intravasculares, como son las variaciones del volumen y del flujo vascular cerebral, a su vez favorecidas por la alteración de la autorregulación cerebrovascular propia del cerebro del niño prematuro. Estas variaciones ocurren en situaciones como: la hipercarbia, la alta concentración de

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    oxígeno inspirado, la ventilación mecánica, las expansiones de volemia, la hipotensión, el empleo de drogas vasoactivas, la anemia, la hipoglucemia o la hipoxia-isquemia (Cabañas y Pellicer, 2008; Legido et al, 2006). El incremento de la presión venosa cerebral que ocurre en el trabajo de parto y en la rotación lateral de la cabeza también supone mayor riesgo de hemorragia.

        -Factores vasculares, en relación con la anatomía de los capilares de la matriz germinal: fragilidad capilar, alto requerimiento metabólico y su localización en una zona vascular limítrofe entre las arterias talámica y estriadas. Además, los vasos se encuentran afectados en la hipoxia-isquemia, la corioamnionitis y la sepsis.

        Factores extravasculares: Incluyen el tono vascular deficiente y el aumento de la actividad fibrinolítica, que ocurren en situaciones como deshidratación y sepsis con coagulación intravascular diseminada.

    CLÍNICA:

    En general, la hemorragia intraventricular es asintomática y el diagnóstico se hace en las ecografías de rutina. Las manifestaciones clínicas y neurológicas agudas ocurren cuando existe un sangrado masivo o un infarto hemorrágico periventricular (Cabañas y Pellicer, 2008 y 2012). En este caso se puede producir shock, acidosis metabólica, hipotensión, anemia y sintomatología neurológica como convulsiones.

    Volpe describió 3 posibles síndromes:

        Deterioro catastrófico: los síntomas se presentan de manera aguda en las primeras 12-24 horas de vida. Aparece estupor o coma, alteraciones cardiorrespiratorias, convulsiones tónicas generalizadas, postura de descerebración, pupilas dilatadas fijas no reactivas y cuadriparesia flácida. Además, se acompaña de descenso del hematocrito, abombamiento de la fontanela anterior, hipotensión, bradicardia, distermia, acidosis metabólica y alteraciones hidroelectrolíticas y de la glucosa.
        Síndrome saltatorio o forma intermitente o con progresión lenta: más sutil. Alteración del nivel de conciencia, disminución de los movimientos espontáneos y provocados, hipotonía y alteraciones de los movimientos oculares. Los signos clínicos desaparecen temporalmente para volver a reaparecer.
        Síndrome silencioso: Es asintomático. Ocurre en el 50% de los casos (Antoniuk y da Silva, 2000). El signo suele ser la caída del hematocrito.

    DIAGNÓSTICO:

    Lo principal es la sospecha clínica y la realización de ecografías rutinarias en prematuros.

    1.- Sospecha clínica. Debe sospecharse en todo recién nacido prematuro.

    2.- Punción lumbar. Suele hacerse para descartar meningitis, encontrando, si existe hemorragia: hematíes elevados, hiperproteinemia, xantocromía y disminución de los niveles de glucosa.

    3.- Neuroimagen:

    • Ecografía: es el procedimiento de elección, al ser accesible, no invasiva y realizarse en la sala
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      de neonatología. En la fase aguda se visualiza como una imagen hiperecogénica, debido a la formación de fibrina, y posteriormente evoluciona a formación de quistes que aparecen hipoecogénicos en la ecografía.
    • TC: más exacta pero de más difícil acceso y con mayor radiación.
    • RM: es particularmente útil en la demostración de la afectación parenquimatosa en el infarto hemorrágico periventricular.

    4. Electroencefalograma: muestra la presencia de ondas rolándicas positivas asociadas a la HMG-HIV, pero no es útil para su diagnóstico en fase no complicada. Como factor pronóstico en la HMG-HIV, se asocia frecuentemente a lesión parenquimatosa cerebral.

    TRATAMIENTO:

    Abarca la prevención y el tratamiento de las complicaciones. La prevención se realiza desde el embarazo.

    - Intervención prenatal e intraparto:

    • Fundamentalmente la prevención del parto prematuro. Cuando éste se prevea posible es necesario el traslado de la madre a un centro terciario donde el recién nacido pueda ser atendido con los medios necesarios. La administración de tocolíticos, aunque no pueda frenar la progresión del parto, puede ayudar a que de tiempo a actuar a los corticoides.
    •  La administración de corticoides a la madre tiene efecto beneficioso disminuyendo la HMG, no sólo por su efecto en la maduración pulmonar sino también por una acción directa en el sistema nervioso central estimulando su madurez (Antoniuk y da Silva, 2000; Nazar, 2003). Los corticoides inhiben la síntesis del factor vascular de crecimiento endotelial y previenen directamente la pérdida de la barrera hematoencefálica.
    •  En cuanto a la vía del parto, el parto vaginal, así como el parto prolongado (mayor de 12 horas) y el trabajo de parto antes de una cesárea, también se han relacionado con mayor incidencia de HMG/HIV (Cabañas y Pellicer, 2012). Esto ocurre por el aumento de la presión venosa cerebral que ocurre cuando se produce deformidad del cráneo en estas situaciones.

    - Intervención posnatal.

    Dado que la HMG/HIV, como se ha comentado, ocurre de manera muy precoz, los esfuerzos, además de ir encaminados a evitar su aparición, deben ir dirigidos a evitar su progresión, hecho que ocurre en el 10-40% de los pacientes con HMG/HIV (Cabañas y Pellicer, 2008 y 2012).

    • Realizar un adecuado soporte respiratorio, con administración de surfactante si está indicado. Evitar la hipoxia y la hiper o hipocapnia. Se ha relacionado la ventilación de alta frecuencia con una mayor incidencia de HMG/HIV y con mayor riesgo de producir inestabilidad hemodinámica, aunque no hay datos aleatorizados que aporten datos concluyentes (Cabañas y Pellicer, 2008).
    • Soporte hemodinámico evitando fluctuaciones de tensión arterial. Procurar la manipulación cuidadosa del recién nacido prematuro, realizar un  adecuado manejo respiratorio, y emplear con prudencia los fármacos vasoactivos y el volumen de líquidos.
    • Tratar la anemia y las alteraciones de la coagulación.
    • El tratamiento con indometacina para el cierre farmacológico del ductus arterioso persistente se ha visto que reduce la incidencia de HMG-HIV grave. El mecanismo es tanto por el cierre del ductus, como por su efecto reduciendo el flujo sanguíneo cerebral y la producción de radicales libres, con lo que disminuiría la permeabilidad de los vasos de la matriz germinal, además de un posible efecto beneficioso sobre la maduración de los mismos. Sin embargo, su uso profiláctico no se considera ya que no se ha demostrado en ensayos que el desarrollo neurológico a largo plazo de los niños tratados con indometacina sea mejor. Además, puede tener efectos adversos derivados de la disminución de flujo, como la isquemia, y por la inhibición de la agregación plaquetaria. Por otro lado, la indometacina ha dejado de suministrarse en nuestro país para esta indicación, habiendo sido sustituida por ibuprofeno. Y el ibuprofeno no se ha visto que tenga el mismo efecto que la indometacina en la disminución de incidencia de HIV.
    • La sedación con fenobarbital estabiliza la tensión arterial y protege frente a radicales libres pero no reduce el riesgo de HMG-HIV y aumenta la necesidad de ventilación mecánica. Además, podría tener efectos negativos por inhibición de la agregación plaquetaria y reducción del flujo sanguíneo cerebral con riesgo de isquemia.

    COMPLICACIONES:

    Son la ventriculomegalia poshemorrágica (VPH) y la hidrocefalia persistente progresiva (HPP), causadas por la alteración de la dinámica del líquido cefalorraquídeo (LCR).

    El desarrollo de la ventriculomegalia poshemorrágica no ocurre en las primeras horas de vida (al igual que la hemorragia), sino días o semanas más tarde, en relación con una aracnoiditis obliterante que interfiere en la reabsorción y circulación del líquido cefalorraquídeo. La mayoría de las VPH son comunicantes y la obstrucción ocurre en las cisternas de la fosa posterior o en los villi aracnoideos. Sin embargo, la obstrucción puede ser no comunicante y estar localizada en el acueducto de Silvio o en el foramen del cuarto ventrículo (Cabañas y Pellicer, 2012).

    - Incidencia:

    Se ha descrito la incidencia de ventriculomegalia en el 25%-35% de los niños con HMG-HIV, y hasta en el 50% de los niños con HIV de grado 3 y 4 (McCrea et al, 2008). Se resuelve espontáneamente únicamente en el 33% de los casos. Su importancia reside en que se relaciona con alteraciones en el neurodesarrollo.

    - Ventriculomegalia e hidrocefalia exvacuo:

    Existe una correlación entre la VPH y la gravedad de la hemorragia previa. Sin embargo, el 50%  de los niños que desarrollan una ventriculomegalia no han presentado previamente una hemorragia. Esto se debe a que las lesiones isquémicas de la sustancia blanca pueden conducir igualmente a la dilatación del ventrículo (ventriculomegalia ex vacuo). Por tanto, hay que descartar un componente isquémico en el desarrollo de la dilatación ventricular, dada la frecuente asociación de la hemorragia y la lesión de la sustancia blanca. Diferenciar una VPH y una hidrocefalia exvacuo puede ser difícil, pero según la cronología y con ayuda de los estudios de imagen, se puede hacer el diagnóstico diferencial. Mientras se instaura una VPH van apareciendo signos clínicos sugestivos de aumento de la presión intracraneal como fontanela llena, dehiscencia de suturas y crecimiento anormal del perímetro cefálico (Cabañas y Pellicer, 2008 y 2012). Ecográficamente, en el caso de la hidrocefalia exvacuo, el aumento de los ventrículos laterales no se acompaña de abombamiento de astas frontales ni astas temporales, que sí se ve en la hidrocefalia poshemorrágica. Además, la superficie ventricular suele ser irregular y festoneada, debido a la pérdida de parénquima subyacente (Bravo et al, 2011).

    - Diagnóstico:

    El diagnóstico de hidrocefalia se realiza por ecografía, que permite detectar los niños con riesgo de presentar hidrocefalia (aquéllos con hemorragia) y detectar la hidrocefalia antes de que se produzcan signos clínicos como aumento del perímetro craneal y diástasis de suturas. La existencia de hemorragia subaracnoidea, incluso en hemorragias intraventriculares no cuantiosas, predice con alta especificidad el desarrollo de hidrocefalia. No existe una medida estándar del tamaño ventricular, a partir de la cual se pueda definir la existencia y gravedad de la hidrocefalia, pero existen índices que ayudan al ecografista a su diagnóstico y seguimiento. La ecografía se complementa con un estudio Doppler que aporta información sobre el flujo sanguíneo cerebral, que se altera si la presión intracraneal es mayor que la presión de perfusión cerebral, principalmente en la fase diastólica. Esto se refleja en el aumento del índice de resistencia, que es la relación entre la presión sistólica y diastólica en las arterias cerebrales (interpretado en ausencia de ductus) (Bravo et al, 2011). La principal limitación de la ecografía es la baja sensibilidad para detectar precozmente lesiones parenquimatosas secundarias a la hidrocefalia, para lo que puede ayudar la realización de resonancia magnética.

    - Tratamiento:

    La colocación de una válvula de derivación ventriculoperitoneal (DVP) o ventriculoauricular es el tratamiento óptimo, aunque no está claro cuál es el mejor momento para la cirugía. La indicación sería la VPH progresiva durante más de 4 semanas (tiempo en el que se resuelven o detienen el 65%), la rápidamente progresiva y la de progresión tardía. Mientras, se mantiene actitud expectante, esperando una resolución espontánea de la dilatación ventricular, sin conocerse en el momento actual si esta espera tendría efectos perjudiciales para el cerebro en desarrollo. En estudios experimentales, la VPH progresiva está implicada en la lesión hipóxico-isquémica de la sustancia blanca y de áreas corticales. De los niños con VPH y DVP, un alto porcentaje tienen alteraciones en el neurodesarrollo (60-80%), siendo el pronóstico en general mejor cuando el tratamiento se instaura de manera precoz.

    • Las punciones lumbares evacuadoras repetidas para drenar LCR no tienen impacto en la disminución de la necesidad de colocación de la válvula de derivación ni de muerte y, sin embargo, pueden aumentar el riesgo de infección, según el estudio de Whitelaw en 2001 para la Colaboración Cochrane. Estarían indicadas ante la presencia de un incremento de la presión intracraneal sintomático, detectado por un deterioro neurológico con fontanela tensa, disminución de la velocidad sistólica en la arteria cerebral o una presión intracraneal por encima de 12 mmHg, o deterioro de potenciales sensoriales evocados.
    • Otros tratamientos conservadores como diuréticos osmóticos o que disminuyen la formación de LCR como la acetazolamida y la furosemida, no pueden ser recomendados en la actualidad, por sus efectos secundarios (trastornos hidroelectrolíticos, nefrocalcinosis, letargia,…) (Bravo et al, 2011). 
    • Los agentes fibrinolíticos intraventriculares, de momento, no han demostrado que disminuyan la necesidad de colocación de una válvula de derivación y están asociados a complicaciones como resangrado.
    • La colocación de un drenaje ventricular directo estaría indicada como medida temporal en espera del momento adecuado para la colocación de una DVP. Es posible utilizar un drenaje ventricular que conduzca a un reservorio subcutáneo, en el que se pueden realizar punciones del mismo para la extracción del LCR. Sin embargo, también está asociado a mayor riesgo de infecciones. 
    • La derivación ventrículo-peritoneal (DVP) definitiva es necesaria en el 30 a 62% de los pacientes con una VPH. Los motivos para retrasar su colocación pueden ser el peso del paciente, la inestabilidad clínica o existencia de una infección y el aumento de proteínas o excesiva cantidad de sangre en LCR, lo que podría conllevar a la obstrucción del catéter. La cantidad de sangre en el LCR se ha visto un factor más limitante que la cantidad de proteínas en el éxito del drenaje (Bravo et al, 2011). El peso de 1400-1500 gramos podría establecerse como umbral límite para la intervención, por ser necesaria cierta madurez y resistencia de los tejidos subcutáneos y de la piel para el procedimiento. Whitelaw propone una cifra de proteínas en líquido cefalorraquídeo menor de 1'5g/L y un peso de 2'5kg para la colocación del catéter de derivación.

    PRONÓSTICO:

     El aumento de la supervivencia de los grandes prematuros en los últimos años se ha acompañado de una disminución de la disfunción neurológica mayor, aunque persiste de manera importante la prevalencia de trastornos motores menores (Johnson, 2007).

    La parálisis cerebral afecta a un 5-15% de los recién nacidos menores de 1500 gramos y un 25-50% sufrirán otras discapacidades menores del neurodesarrollo, tanto en el área motora como intelectual y de conducta (Cabañas y Pellicer, 2012).

    Se ha descrito que entre la mitad y tres cuartas partes de los niños con HIV grado 3-4 presentará parálisis cerebral, pero existe mayor discordancia en el pronóstico de niños con hemorragias menores. En una revisión publicada en The Journal of Pediatrics en 2006 compararon el pronóstico neurológico de los niños prematuros de muy bajo peso con hemorragias aisladas grados I-II con niños con características similares pero sin diagnóstico de HIV. Finalmente, incluyeron 362 niños de los cuales 258 tenían una ecografía normal durante el ingreso y 104 tenían hemorragia. Encontraron que los niños con hemorragia tuvieron mayores tasas de anormalidad neurológica mayor (13 vs 5%, P= .02), que incluía parálisis cerebral, sordera y retraso mental. En una revisión en 2010 Nongena et al describen incidencias menores, con un valor predictivo positivo para un desarrollo neurológico anormal del 9%. En la misma línea, Kebermans et al en 2012 publican una serie de 471 recién nacidos pretérmino menores de 28 semanas de gestación y describen peor pronóstico neurológico para los prematuros con hemorragias grado I y II respecto a aquéllos sin hemorragia. Asimismo, encuentran peor pronóstico neurológico a mayor grado de hemorragia y peor pronóstico neurológico a menor edad gestacional para un mismo grado de hemorragia. Sin embargo, otros autores no han encontrado diferencias entre el neurodesarrollo de niños con HIV grado I-II aisladas y aquéllos con ecografía normal.

    El mecanismo por el que la hemorragia grado I-II ocasionaría daño cerebral podría ser por repercusión en el desarrollo cortical, dado que la matriz germinal es fuente de células precursoras de neuronas a las 10-20 semanas de gestación. Posteriormente, se convierte en fuente de células precursoras gliales que todavía están en proceso de migración a regiones corticales en el momento en que nacen los niños prematuros. Estas células aumentan la oligodendroglia, en cuya ausencia se afecta la mielinización, y los precursores astrocíticos, necesarios para el desarrollo cortical.

    Según los protocolos de la Asociación Española de Pediatría, los niños con HMG/HIV sin otras lesiones asociadas en la sustancia blanca y no complicada con VPH, tienen poco riesgo de alteraciones en el neurodesarrollo (Cabañas y Pellicer, 2012).


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